聚乙二醇干扰素α-2b治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者实现HBsAg清除的预测因素及列线图构建

王佳露; 席德扬; 颜学兵; 季芳; 李春杨

doi:10.3969/j.issn.1001-5256.2023.12.010

聚乙二醇干扰素α-2b治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者实现HBsAg清除的预测因素及列线图构建

DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.12.010

徐州医科大学附属医院感染性疾病科，江苏徐州 221002

基金项目:

国家科技重大专项 (2018ZX10302206-003-010);

江苏省高等学校自然科学研究 (KY13012001)

伦理学声明：本研究由徐州医科大学附属医院伦理委员会审查通过，批号：XYFY2021-KL260-01，并取得患者知情同意。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：王佳露主要负责文章设计，数据分析，论文写作；席德扬负责数据收集，论文修改；颜学兵、季芳、李春杨负责指导文章写作并最后定稿。

详细信息

通信作者:
李春杨， 13775989791@126.com （ORCID： 0009-0006-9200-6208）

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出版历程
- 收稿日期: 2023-03-13
- 录用日期: 2023-04-18
- 出版日期: 2023-12-12

Predictors of HBsAg clearance in HBeAg-negative chronic hepatitis B patients treated with pegylated interferon α-2b and the construction of a nomogram model

Department of Infectious Diseases，The Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University，Xuzhou，Jiangsu 221002，China

Research funding:

National Science and Technology Key Project (2018ZX10302206-003-010);

Natural Science Research in Higher Education Institutions in Jiangsu Province (KY13012001)

More Information

Corresponding author: LI Chunyang， 13775989791@126.com （ORCID： 0009-0006-9200-6208）

摘要

摘要: 目的利用血清学指标，基于LASSO回归建立HBeAg阴性的慢性乙型肝炎（CHB）患者在接受聚乙二醇干扰素α-2b（PEG-IFNα-2b）治疗后实现HBsAg清除的早期预测模型，并评估模型的预测价值。方法选取2020年4月—2021年10月在徐州医科大学附属医院接受PEG-IFNα-2b治疗的136例HBeAg阴性CHB患者，其中47例为PEG-IFNα-2b初次治疗患者（初始治疗），89例为经核苷（酸）类似物治疗48周后接受PEG-IFNα-2b治疗患者（经治治疗）。将患者按照7∶3的比例随机分为训练集（95例）和验证集（41例），收集训练集和验证集患者基线和治疗12周时的病毒学指标、血常规和肝功能等指标的检测结果。以治疗48周时患者HBsAg状态为变量，将患者分为阴转组（38例）和未阴转组（98例）。符合正态分布的计量资料两组间比较采用成组t检验，不符合正态分布的计量资料两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。分类变量两组间比较采用χ²检验。采用LASSO回归、单因素和多因素Logistic回归分析构建列线图模型，并利用ROC曲线分析评估其预测能力，根据ROC曲线下面积（AUC）比较预测价值。结果在训练集中，95例HBeAg阴性CHB患者经过PEG-IFNα-2b治疗48周后，HBsAg阴转组有27例，未阴转组有68例。根据单因素Logistic回归结果，以P<0.2为筛选条件，将性别、基线HBV DNA水平、0～12周HBV DNA下降水平、基线HBsAg水平、0～12周HBsAg下降水平、基线AST水平、0～12周AST下降水平、基线ALT水平和0～12周ALT下降水平，共9个指标纳入LASSO回归。根据LASSO回归结果，性别、基线HBsAg水平、0～12周HBsAg下降水平和0～12周ALT下降水平是非零变量，纳入多因素logistic回归。根据多因素Logistic回归分析结果，筛选出4个独立预测因素，分别是性别（OR=5.38，95%CI：1.11～34.21，P=0.049）、基线HBsAg水平（OR=0.12，95%CI：0.04～0.26，P<0.001）、0～12周HBsAg下降水平（OR=5.54，95%CI：1.97～19.18，P=0.003）、0～12周ALT下降水平（OR=0.99，95%CI：0.97～1.00，P=0.039）。最终，基于多因素Logistic回归结果，构建列线图模型，并通过ROC曲线分析列线图模型的预测价值。在训练集中，列线图模型的AUC为0.934（95%CI：0.886～0.981）。在验证集中，列线图模型的AUC为0.921（95%CI：0.838～1.000）。同时，校准曲线和决策曲线结果表明模型具有较好一致性和精准度。结论根据患者基本信息和血清学指标，基于LASSO回归，利用性别、基线HBsAg水平、0～12周HBsAg下降水平和0～12周ALT下降水平构建了列线图，可以预测PEG-IFNα-2b治疗HBeAg阴性CHB患者实现HBsAg清除的概率，可为患者的临床治疗提供重要的参考。
- 乙型肝炎，慢性 /
- 聚乙二醇干扰素 /
- 列线图 /
- 机器学习
Abstract: Objective To establish an early predictive model using serological markers based on LASSO regression for predicting the possibility of HBsAg clearance in HBeAg-negative chronic hepatitis B （CHB） patients treated with pegylated interferon α-2b （PEG-IFNα-2b）， and to investigate the diagnostic value of the model. Methods A total of 136 HBeAg-negative CHB patients who received PEG-IFNα-2b treatment in the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University from April 2020 to October 2021 were enrolled， among whom 47 received PEG-IFNα-2b for the first time （previously untreated） and 89 received PEG-IFNα-2b after 48 weeks of treatment with nucleos（t）ide analogues （treatment-experienced）. The patients were randomly assigned to a training set with 95 patients and a validation set with 41 patients at a ratio of 7∶3， and related data were collected for both groups， including virological markers， routine blood test results， and liver function at baseline and week 12 of treatment. According to HBsAg status at week 48 of treatment， the patients were divided into seroconversion group with 38 patients and non-seroconversion group with 98 patients. The independent-samples t test was used for comparison of normally distributed continuous data between two groups， and the Wilcoxon rank-sum test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between two groups； the chi-square test was used for comparison of categorical variables between two groups. The LASSO regression analysis and univariate and multivariate logistic regression analyses were used to establish a nomogram model； the receiver operating characteristic （ROC） curve was used to assess its predictive ability， and the area under the ROC curve （AUC） was used for comparison of predictive value. Results In the training set， 95 HBeAg-negative CHB patients were treated with PEG-IFNα-2b for 48 weeks， among whom there were 27 patients in the seroconversion group and 68 in the non-seroconversion group. The univariate Logistic regression analysis， with P<0.2 as the criterion for screening， showed that 9 indicators were included in the LASSO regression analysis， i.e.， sex， baseline HBV DNA level， the reduction in HBV DNA in 0 — 12 weeks， baseline HBsAg level， the reduction in HBsAg in 0 — 12 weeks， baseline aspartate aminotransferase （AST） level， the reduction in AST in 0 — 12 weeks， baseline alanine aminotransferase （ALT） level， and the reduction in ALT in 0 — 12 weeks. The LASSO regression analysis showed that sex， baseline HBsAg level， the reduction in HBsAg in 0 — 12 weeks， and the reduction in ALT in 0 — 12 weeks were non-zero variables and were included in the multivariate Logistic regression analysis. The multivariate Logistic regression analysis obtained 4 independent predictive factors， i.e.， sex （odds ratio ［OR］=5.38， 95% confidence interval ［CI］： 1.11 — 34.21， P=0.049）， baseline HBsAg level （OR=0.12， 95%CI： 0.04 — 0.26， P<0.001）， the reduction in HBsAg in 0 — 12 weeks （OR=5.54， 95%CI： 1.97 — 19.18， P=0.003）， and the reduction in ALT in 0 — 12 weeks （OR=0.99， 95%CI： 0.97 — 1.00， P=0.039）. A nomogram model was established based on the results of the multivariate Logistic regression analysis， and the ROC curve was used to assess the predictive value of this nomogram model. This nomogram model had an AUC of 0.934 （95%CI： 0.886 — 0.981） in the training set and an AUC of 0.921 （95%CI： 0.838 — 1.000） in the validation set. In addition， the results of calibration curve and decision curve analyses showed that the model had good consistency and accuracy. Conclusion Based on general information and serological markers， the LASSO regression analysis is used to establish a nomogram model using sex， baseline HBsAg level， the reduction in HBsAg in 0 — 12 weeks， and the reduction in ALT in 0 — 12 weeks， and this model can be used to predict the probability of achieving HBsAg clearance in HBeAg-negative CHB patients treated with PEG-IFNα-2b， which provides important reference and theoretical support for the clinical treatment of patients.
- Hepatitis B， Chronic /
- Pegylated Interferon /
- Nomograms /
- Machine Learning

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全球范围内大约有2亿人感染HBV，其中约3 500万人患有慢性乙型肝炎（CHB），这是导致慢性、进行性和终末期肝病的主要原因^［1-3］。目前治疗CHB的药物主要有核苷（酸）类似物和聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）^［2］，其中PEG-IFNα-2b是一种长效型干扰素，具有广谱的抗病毒和免疫调节作用^［4］。PEG-IFNα-2b可以通过激活免疫系统，增强人体的免疫力，从而帮助机体抵抗病毒感染^［5］。研究表明，PEG-IFNα-2b能够明显提高CHB患者的HBsAg清除率^［6］和临床治愈率，同时具有较低的药物耐受性^［7］。LASSO回归^［8］与传统线性建模方法相比，在特征选择、共线性处理以及异常值方面更强，已广泛地应用到基因筛选、疾病诊断和预后模型的构建上。在PEG-IFN治疗中，HBeAg阴性CHB患者在实现HBsAg清除方面具有更高的清除率^［9］，但由于PEG-IFNα-2b有较多的副作用^［10］以及应用的优势人群存在较大争议^［11］，因此限制了PEG-IFNα-2b在HBeAg阴性CHB患者的应用。基于此，本研究采用LASSO回归构建了PEG-IFNα‍-2b治疗HBeAg阴性CHB患者实现HBsAg清除的早期预测模型，绘制列线图并进行验证。

1. 资料与方法

1.1 研究对象

纳入2020年4月—2021年10月于本院接受PEG-IFNα-2b治疗的HBeAg阴性CHB患者，纳入标准：（1）年龄>18周岁、慢性HBV感染（HBsAg阳性6个月以上）；（2）HBeAg阴性；（3）接受PEG-IFNα-2b治疗48周。排除标准：缺乏必要的临床信息、中途退出治疗等。

1.2 治疗方法

采用厦门特宝生物工程股份有限公司生产的PEG-IFNα-2b注射液进行抗病毒治疗，疗程为48周。

1.3 观察指标

收集患者必要的基本信息和基线、治疗12、24和48周的HBV血清学标志物、血常规、肝功能等检查结果。实现HBsAg阴转的CHB患者，继续治疗并随访至48周。主要指标：PEG-IFNα-2b治疗48周HBsAg消失或者血清学转换。次要指标：基线时HBV DNA、HBsAg、ALT、AST、PLT水平，0～12周时HBV DNA、HBsAg、ALT、AST和PLT下降水平。

1.4 检测方法

HBV DNA检测采用厦门安普利生物有限公司Anadas-9850荧光PCR分析系统，检测的敏感度为20 IU/mL，对于低于检测值下限的数据，按照1 IU/mL计算，对于HBsAg检测采用日本Sysmex公司Sysmex高敏化学发光免疫分析仪，HBsAg正常参考值为0～0.03 IU/mL，并对HBV DNA和HBsAg数据取对数处理。以上检测均在本院感染科实验室完成。

1.5 统计学方法

采用R4.2.2软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以x¯±s表示，两组间比较采用成组t检验，不符合正态分布的计量资料以M（P₂₅～P₇₅）表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。分类变量两组间比较采用χ²检验。采用LASSO回归、单因素和多因素Logistic回归分析构建列线图模型，并利用受试者工作特征曲线（ROC曲线）分析评估其预测能力，根据ROC曲线下面积（AUC）比较预测价值。绘制校准曲线和决策曲线对模型的一致性和精确度进行判断。P<0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1 患者的临床资料

纳入136例HBeAg阴性CHB患者的流程见图1，按照7∶3的比例将136例患者随机分为训练集和验证集。根据HBsAg是否转阴，将所有患者分为阴转组（38例）和未阴转组（98例）。使用PEG-IFNα-2b初始和经治在两组患者的HBsAg清除方面无统计学差异（P>0.05）。此外，两组间基线HBV DNA、HBsAg、AST、ALT水平，0～12周HBsAg、ALT下降水平比较差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表1）。验证集和训练集患者一般资料的比较见表2。

图 1 纳入患者流程图

Figure 1. Flow chart of including patients

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表 1 CHB患者HBsAg是否阴转患者一般资料比较

Table 1. Comparison of general information between CHB patients with and without HBsAg clearance

指标	未阴转组（n=98）	阴转组（n=38）	统计值	P值
性别［例（%）］			χ²=2.47	0.175
男	75（76.5）	24（63.2）
女	23（23.5）	14（36.8）
年龄（岁）	39.0（33.2～45.8）	38.0（31.0～46.0）	U=2 643.00	0.380
治疗类型［例（%）］			χ²=0.21	0.799
初始	35（35.7）	12（31.6）
经治	63（64.3）	26（68.4）
基线水平
HBV DNA（lg IU/mL）	1.5（0.0～3.2）	0.0（0.0～1.7）	U=2 309.00	0.019
HBsAg（lg IU/mL）	2.9（2.2～3.1）	1.2（0.3～2.0）	U=3 228.00	<0.001
AST（U/L）	25.0（20.0～37.0）	19.0（16.0～28.5）	U=2 387.00	0.011
ALT（U/L）	32.5（21.0～64.5）	21.0（15.0～39.0）	U=2 499.00	0.002
PLT（×10⁹/L）	181.0±58.1	180.0±51.6	t=0.08	0.938
0～12周下降水平
HBV DNA （lg IU/mL）	0.0（0.0～2.8）	0.0（0.0～1.6）	U=2 134.00	0.158
HBsAg（lg IU/mL）	0.2（0.0～0.6）	0.6（0.2～1.3）	U=1 173.00	0.001
AST（U/L）	-16.5（-32.8～-3.3）	-24.5（-48.8～-13.3）	U=2 244.00	0.064
ALT（U/L）	-15.0（-50.0～8.8）	-31.5（-62.8～-16.0）	U=2 304.00	0.032
PLT（×10⁹/L）	61.8±48.2	60.8±52.4	t=0.10	0.919

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表 2 训练集和验证集CHB患者的一般资料比较

Table 2. Comparison of general information of CHB patients in training set and validation set

指标	训练集		验证集
指标	未阴转组（n=68）	阴转组（n=27）	未阴转组（n=30）	阴转组（n=11）
性别［例（%）］
男	51（75.0）	16（59.3）	24（80.0）	8（72.7）
女	17（25.0）	11（40.7）	6（20.0）	3（27.3）
年龄（岁）	37.0（33.0～44.2）	38.0（31.0～46.0）	42.0（34.0～46.0）	38.0（34.0～45.5）
治疗类型［例（%）］
初始	26（38.2）	9（33.3）	9（30.0）	3（27.3）
经治	42（61.8）	18（66.7）	21（70.0）	8（72.7）
基线水平
HBV DNA（lg IU/mL）	1.5（0.0～3.3）	0.0（0.0～1.6）	0.8（0.0～2.9）	0.0（0.0～1.8）
HBsAg（lg IU/mL）	2.8（2.2～3.1）	1.4（0.4～2.1）	2.7（2.3～3.1）	0.8（0.3～1.8）
AST（U/L）	25.0（18.0～37.0）	19.0（16.0～26.0）	27.5（20.2～37.2）	22.0（17.0～32.5）
ALT（U/L）	32.0（19.0～62.6）	18.0（14.5～38.0）	33.5（24.0～64.5）	24.0（17.0～36.5）
PLT（×10⁹/L）	186.0±60.3	182.0±55.8	169.0±52.1	175.0±41.3
0～12周下降水平
HBV DNA（lg IU/mL）	0.0（0.0～2.6）	0.0（0.0～1.5）	0.6（0.0～2.9）	0.0（0.0～1.8）
HBsAg（lg IU/mL）	0.2（0.0～0.6）	0.6（0.2～1.3）	0.2（0.0～0.6）	0.4（0.2～1.1）
AST（U/L）	-16.0（-40.6～-4.0）	-31.0（-53.0～-16.5）	-17.0（-28.5～-1.3）	-14.0（-32.5～-4.0）
ALT（U/L）	-15.0（-52.0～9.0）	-34.0（-80.0～-21.0）	-16.0（-42.0～-0.3）	-24.0（-32.5～-12.5）
PLT（×10⁹/L）	61.2±50.8	60.1±56.2	63.3±42.5	62.5±44.2

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2.2 单因素Logistic回归和LASSO回归分析HBsAg清除的预测因素

单因素Logistic回归结果显示：在基线HBV DNA、HBsAg、AST、ALT水平，0～12周HBsAg、ALT下降水平方面，两组比较差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表3）。以P<0.2为筛选变量条件，采用了LASSO回归并进行10倍的交叉验证，使用交叉验证λ值（λ=0.070）进行变量筛选，得到LASSO回归曲线和交叉验证图（图2）。基于LASSO回归，筛选了4个系数非零的变量，分别是：性别、基线HBsAg水平、0～12周HBsAg下降水平和0～12周ALT下降水平。

表 3 CHB患者HBsAg阴转的单因素Logistic回归

Table 3. Univariate logistic regression for HBsAg clearance in CHB patients

因素	OR	95%CI	P值
性别	2.06	0.80～5.30	0.133
年龄	0.97	0.92～1.02	0.217
治疗类型	1.24	0.48～3.16	0.655
基线水平
HBV DNA（lg IU/mL）	0.71	0.52～0.96	0.024
HBsAg（lg IU/mL）	0.23	0.12～0.43	<0.001
AST（U/L）	0.98	0.96～1.00	0.111
ALT（U/L）	0.98	0.96～1.00	0.037
PLT（×10⁹/L）	1.00	0.99～1.01	0.787
0～12周下降水平
HBV DNA（lg IU/mL）	0.80	0.58～1.11	0.185
HBsAg（lg IU/mL）	2.73	1.36～5.50	0.005
AST（U/L）	0.99	0.98～1.00	0.110
ALT（U/L）	0.99	0.98～1.00	0.043
PLT（×10⁹/L）	1.00	0.99～1.01	0.929

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图 2 LASSO回归分析

Figure 2. LASSO regression analysis

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2.3 多因素Logistic回归分析HBsAg清除的独立预测因素

多因素Logistic回归分析显示：性别、基线HBsAg水平、0～12周HBsAg下降水平和0～12周ALT下降水平是HBeAg阴性CHB患者实现HBsAg血清学清除的独立预测因素（P值均<0.05）（表4）。

表 4 CHB患者HBsAg阴转的多因素Logistic回归分析

Table 4. Multivariate logistic regression for HBsAg clearance in CHB patients

因素	OR	95%CI	P值
性别	5.38	1.11～34.21	0.049
基线HBsAg水平	0.12	0.04～0.26	<0.001
0～12周HBsAg下降水平	5.54	1.97～19.18	0.003
0～12周ALT下降水平	0.99	0.97～1.00	0.039

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2.4 列线图建立

为了更好地满足临床需要，基于多因素Logistic回归筛选的独立预测因素和相应系数，构建了评估HBeAg阴性CHB患者在48周实现HBsAg血清学清除概率的预测模型：评分=-0.66+1.68×“性别（1=男，2=女）”－2.16×“基线HBsAg水平（lg IU/mL）”+ 1.71×“0～12周HBsAg下降水平（lg IU/mL）”－0.02×“0～12周ALT下降水平（U/L）”。并根据预测模型绘制了列线图，列线图包括性别、基线HBsAg水平、0～12周HBsAg水平和0～12周ALT下降水平四个变量，根据每个变量得分相加后的总分可预测HBsAg的清除率（图3）。

图 3 列线图

Figure 3. Nomogram

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2.5 列线图准确度检验

为了验证构建的预测模型的准确性，进一步绘制了ROC曲线。在训练集中，AUC为0.934（95%CI：0.886～0.981），验证集AUC为0.921（95%CI：0.838～1.000），结果表明本研究所构建的模型不管是在训练集还是验证集都具有较好的准确性（图4）。此外，本研究在训练集和验证集上分别绘制了校准曲线（图5），来检测模型的准确度，结果表明列线图的预测概率接近于实际概率，再次表明本研究所构建的模型具有较好的可靠性。最后，使用决策曲线比较了列线图与独立影响因素的预测能力，决策曲线结果显示，列线图在预测HBeAg阴性CHB患者48周实现HBsAg血清学清除方面优于独立影响因素（图6）。

图 4 模型在训练集和验证集的ROC曲线

Figure 4. ROC curve analysis of the model on the training and validation set

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图 5 列线图模型在训练集和验证集中的校准曲线

Figure 5. Calibration curve of the column line nomogram model in the training and validation set

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图 6 列线图模型在训练集和验证集中的决策曲线

Figure 6. Decision curve analysis of the column nomogram model on the training and validation set

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3. 讨论

CHB是导致肝衰竭、肝硬化、肝细胞癌的主要原因之一，每年约有80万人死于HBV感染相关性疾病，因此阻止疾病进一步进展，减少原发性肝癌、失代偿性肝硬化等事件的发生十分关键^［12-13］。目前，临床治愈是CHB患者最理想的治疗目标^［3］，国内外乙型肝炎相关指南均较关注CHB的临床治愈问题^［14-17］，并强调在CHB的治疗和管理过程中，对于部分适合的患者，应尽可能追求临床治愈。目前两种主要的抗病毒药物：核苷（酸）类似物仅具有直接抗病毒作用，5年HBsAg清除率仅有5%～10%；PEG-IFN具有双重作用机制，通过作用于病毒复制周期直接抗病毒以及免疫调节作用间接抑制HBV复制^［18］。基于PEG-IFNα治疗是目前追求临床治愈的最佳策略^［19-20］。但是，由于目前总体HBsAg清除率仍较低，PEG-IFNα价格昂贵，不良反应较多，筛选“优势人群”迫在眉睫。

本研究回顾性分析了HBeAg阴性CHB患者接受PEG-IFNα-2b治疗过程中HBsAg定量及ALT水平变化以及治疗前HBsAg定量、治疗早期HBsAg下降幅度对48周HBsAg清除的预测价值并构建HBsAg清除的预测模型。结果显示，PEG-IFNα-2b治疗48周时，获得HBsAg清除的CHB患者HBsAg基线水平较未获得HBsAg清除的CHB患者HBsAg基线水平低，说明基线HBsAg定量与PEG-IFNα-2b治疗获得HBsAg清除存在一定关系。研究还发现，阴转组0～12周的HBsAg下降幅度及0～12周ALT升高幅度明显高于非阴转组，提示在治疗早期HBsAg下降幅度大、ALT水平升高明显者，更有助于HBsAg的清除。这与2022年高志良教授团队^［21］和2021年谢尧教授团队^［22］的研究结果一致。本研究构建的预测模型表明，性别、基线HBsAg水平、0～12周的HBsAg下降水平和0～12周的ALT升高是患者HBsAg清除的独立预测因子。

基于以上独立预测因素构建的预测模型，不管在训练集还是验证集都表现出较好的预测能力，可用于辅助临床患者治疗的决策。本研究发现接受PEG-IFN治疗48周的HBeAg阴性CHB患者中，乙型肝炎初始和核苷（酸）类似物经治患者的HBsAg清除率分别为25.5%和29.2%。然而，谢尧教授团队^［22］研究发现91例接受PEG-IFN初治CHB患者48周和96周的HBsAg清除率分别为3.7%和11.1%；高志良教授团队^［23］研究发现153例核苷（酸）类似物经治CHB患者接受PEG-IFN治疗48周和96周的HBsAg的清除率分别为14.4%和20.7%。本研究结果与上述结果不一致，可能与本院在使用PEG-IFN前对患者进行评估以确保患者真正受益有关。

综上所述，HBeAg阴性CHB患者接受PEG-IFNα-2b治疗后能显著提高HBsAg清除，尤其对于基线HBsAg水平低、0～12周HBsAg下降明显及治疗12周ALT水平升高的患者，48周时HBsAg清除效果更佳。本研究属于单中心回顾性研究，样本量较少，机器学习对于大样本会更加准确，未能充分发挥机器学习的优势，以后将进一步扩大样本量开展前瞻性研究。

图 1 纳入患者流程图

Figure 1. Flow chart of including patients

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图 2 LASSO回归分析

Figure 2. LASSO regression analysis

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图 3 列线图

Figure 3. Nomogram

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图 4 模型在训练集和验证集的ROC曲线

Figure 4. ROC curve analysis of the model on the training and validation set

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图 5 列线图模型在训练集和验证集中的校准曲线

Figure 5. Calibration curve of the column line nomogram model in the training and validation set

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图 6 列线图模型在训练集和验证集中的决策曲线

Figure 6. Decision curve analysis of the column nomogram model on the training and validation set

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表 1 CHB患者HBsAg是否阴转患者一般资料比较

Table 1. Comparison of general information between CHB patients with and without HBsAg clearance

指标	未阴转组（n=98）	阴转组（n=38）	统计值	P值
性别［例（%）］			χ²=2.47	0.175
男	75（76.5）	24（63.2）
女	23（23.5）	14（36.8）
年龄（岁）	39.0（33.2～45.8）	38.0（31.0～46.0）	U=2 643.00	0.380
治疗类型［例（%）］			χ²=0.21	0.799
初始	35（35.7）	12（31.6）
经治	63（64.3）	26（68.4）
基线水平
HBV DNA（lg IU/mL）	1.5（0.0～3.2）	0.0（0.0～1.7）	U=2 309.00	0.019
HBsAg（lg IU/mL）	2.9（2.2～3.1）	1.2（0.3～2.0）	U=3 228.00	<0.001
AST（U/L）	25.0（20.0～37.0）	19.0（16.0～28.5）	U=2 387.00	0.011
ALT（U/L）	32.5（21.0～64.5）	21.0（15.0～39.0）	U=2 499.00	0.002
PLT（×10⁹/L）	181.0±58.1	180.0±51.6	t=0.08	0.938
0～12周下降水平
HBV DNA （lg IU/mL）	0.0（0.0～2.8）	0.0（0.0～1.6）	U=2 134.00	0.158
HBsAg（lg IU/mL）	0.2（0.0～0.6）	0.6（0.2～1.3）	U=1 173.00	0.001
AST（U/L）	-16.5（-32.8～-3.3）	-24.5（-48.8～-13.3）	U=2 244.00	0.064
ALT（U/L）	-15.0（-50.0～8.8）	-31.5（-62.8～-16.0）	U=2 304.00	0.032
PLT（×10⁹/L）	61.8±48.2	60.8±52.4	t=0.10	0.919

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表 2 训练集和验证集CHB患者的一般资料比较

Table 2. Comparison of general information of CHB patients in training set and validation set

指标	训练集		验证集
指标	未阴转组（n=68）	阴转组（n=27）	未阴转组（n=30）	阴转组（n=11）
性别［例（%）］
男	51（75.0）	16（59.3）	24（80.0）	8（72.7）
女	17（25.0）	11（40.7）	6（20.0）	3（27.3）
年龄（岁）	37.0（33.0～44.2）	38.0（31.0～46.0）	42.0（34.0～46.0）	38.0（34.0～45.5）
治疗类型［例（%）］
初始	26（38.2）	9（33.3）	9（30.0）	3（27.3）
经治	42（61.8）	18（66.7）	21（70.0）	8（72.7）
基线水平
HBV DNA（lg IU/mL）	1.5（0.0～3.3）	0.0（0.0～1.6）	0.8（0.0～2.9）	0.0（0.0～1.8）
HBsAg（lg IU/mL）	2.8（2.2～3.1）	1.4（0.4～2.1）	2.7（2.3～3.1）	0.8（0.3～1.8）
AST（U/L）	25.0（18.0～37.0）	19.0（16.0～26.0）	27.5（20.2～37.2）	22.0（17.0～32.5）
ALT（U/L）	32.0（19.0～62.6）	18.0（14.5～38.0）	33.5（24.0～64.5）	24.0（17.0～36.5）
PLT（×10⁹/L）	186.0±60.3	182.0±55.8	169.0±52.1	175.0±41.3
0～12周下降水平
HBV DNA（lg IU/mL）	0.0（0.0～2.6）	0.0（0.0～1.5）	0.6（0.0～2.9）	0.0（0.0～1.8）
HBsAg（lg IU/mL）	0.2（0.0～0.6）	0.6（0.2～1.3）	0.2（0.0～0.6）	0.4（0.2～1.1）
AST（U/L）	-16.0（-40.6～-4.0）	-31.0（-53.0～-16.5）	-17.0（-28.5～-1.3）	-14.0（-32.5～-4.0）
ALT（U/L）	-15.0（-52.0～9.0）	-34.0（-80.0～-21.0）	-16.0（-42.0～-0.3）	-24.0（-32.5～-12.5）
PLT（×10⁹/L）	61.2±50.8	60.1±56.2	63.3±42.5	62.5±44.2

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表 3 CHB患者HBsAg阴转的单因素Logistic回归

Table 3. Univariate logistic regression for HBsAg clearance in CHB patients

因素	OR	95%CI	P值
性别	2.06	0.80～5.30	0.133
年龄	0.97	0.92～1.02	0.217
治疗类型	1.24	0.48～3.16	0.655
基线水平
HBV DNA（lg IU/mL）	0.71	0.52～0.96	0.024
HBsAg（lg IU/mL）	0.23	0.12～0.43	<0.001
AST（U/L）	0.98	0.96～1.00	0.111
ALT（U/L）	0.98	0.96～1.00	0.037
PLT（×10⁹/L）	1.00	0.99～1.01	0.787
0～12周下降水平
HBV DNA（lg IU/mL）	0.80	0.58～1.11	0.185
HBsAg（lg IU/mL）	2.73	1.36～5.50	0.005
AST（U/L）	0.99	0.98～1.00	0.110
ALT（U/L）	0.99	0.98～1.00	0.043
PLT（×10⁹/L）	1.00	0.99～1.01	0.929

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表 4 CHB患者HBsAg阴转的多因素Logistic回归分析

Table 4. Multivariate logistic regression for HBsAg clearance in CHB patients

因素	OR	95%CI	P值
性别	5.38	1.11～34.21	0.049
基线HBsAg水平	0.12	0.04～0.26	<0.001
0～12周HBsAg下降水平	5.54	1.97～19.18	0.003
0～12周ALT下降水平	0.99	0.97～1.00	0.039

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参考文献(23)

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施引文献

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1. 资料与方法
1.1 研究对象
1.2 治疗方法
1.3 观察指标
1.4 检测方法
1.5 统计学方法
2. 结果
2.1 患者的临床资料
2.2 单因素Logistic回归和LASSO回归分析HBsAg清除的预测因素
2.3 多因素Logistic回归分析HBsAg清除的独立预测因素
2.4 列线图建立
2.5 列线图准确度检验
3. 讨论

1. 资料与方法
1.1 研究对象
1.2 治疗方法
1.3 观察指标
1.4 检测方法
1.5 统计学方法
2. 结果
2.1 患者的临床资料
2.2 单因素Logistic回归和LASSO回归分析HBsAg清除的预测因素
2.3 多因素Logistic回归分析HBsAg清除的独立预测因素
2.4 列线图建立
2.5 列线图准确度检验
3. 讨论

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聚乙二醇干扰素α-2b治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者实现HBsAg清除的预测因素及列线图构建

DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.12.010

通信作者:
李春杨， 13775989791@126.com （ORCID： 0009-0006-9200-6208）

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