新型冠状病毒感染（corona virus disease 2019，COVID-19）是一种由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2（SARS CoV-2）感染导致的全球流行病^［1］。该病以呼吸短促、高热和肺炎为特征，严重者可发生呼吸衰竭、休克等情况^［2-4］。据世界卫生组织报道^［5］，截至2023年3月19日，全球报告的确诊病例超过7.6亿例，死亡病例超过680万例，确诊和死亡病例的数量仍在增加。

在COVID-19暴发初期，一些抗病毒药物如法匹拉韦瑞德西韦、磷酸氯喹等在治疗感染过程中发挥了重要作用^［6］。但随着不断出现新的病毒变异株，更需要深入研究各病毒变异株中保守的潜在药物靶点药物。我国研发的抗病毒药物阿兹夫定在临床上取得较好的疗效，但研究显示合并病毒性肝炎患者服用阿兹夫定，发生严重和可能致死性的肝脏不良事件的危险性升高，所以该药物对患有病毒性肝炎及肝损伤的患者并不适用^［7］。因此，目前寻找一种有效且安全的治疗COVID-19的抗病毒药物显得尤为重要。

最新研究表明，熊去氧胆酸（UDCA）作为一种治疗肝胆疾病的药物，可下调人体内介导SARS CoV-2进入细胞的血管紧张素转化酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）受体，显示出防治COVID-19的潜在作用^［8］。UDCA作为一种亲水性胆汁酸，不仅能够改善胆汁淤积，还具有改善免疫功能，抗肝细胞凋亡的作用，还可以改善肝炎导致的肝功能异常^［9-11］，可作为慢性乙型肝炎的辅助治疗药物^［12］。因此，本研究以乙型肝炎患者为研究对象，评价UDCA在乙型肝炎患者中抗COVID-19的效果。

倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）是一种可降低混杂效应，有效避免多种混杂因素对结局变量的影响，准确评估治疗效果，操作简便的统计方法^［13］。本研究通过PSM均衡患者基线变量，基于真实世界研究UDCA在乙型肝炎患者中抗COVID-19的疗效。

1.   资料与方法

1.1   研究对象

收集2022年1月1日—12月31日首都医科大学附属北京地坛医院门诊及住院部收治的324例慢性乙型肝炎患者信息，包括一般资料及实验室检查指标等。慢性乙型肝炎患者诊断参照《慢性乙型肝炎防治指南（2022版）》^［14］；COVID-19患者诊断参照《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》^［15］。

1.2   纳入与排除标准

纳入标准：（1）符合慢性乙型肝炎诊断标准，并通过血液生化检查、上腹部彩超检查、既往病史确诊为慢性乙型肝炎；（2）年龄18～65岁。

排除标准：（1）合并自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、肝癌等其他肝脏疾病；（2）孕妇或处于哺乳期；（3）近半年有应用除抗HBV药物以外其他抗病毒药物或采用免疫抑制剂治疗；（4）合并其他脏器严重病变或精神障碍等；（5）既往COVID-19；（6）合并严重传染性疾病如艾滋病等；（7）合并其他肿瘤性疾病，预计生存期<1年。

1.3   研究方法

1.3.1   收集实验室指标

血常规包括白细胞（WBC）、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）；生化指标包括ALT、AST、Alb、ALP、TBil、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）。

1.3.2   收集COVID-19相关资料

（1）SARS CoV-2疫苗接种情况：0针和1针为部分接种，2针为全程接种，3针和4针为加强针接种；（2）COVID-19的临床症状：发热（包括最高温度及发热时长）、寒战、咳嗽、鼻塞、头痛、咽痛、肌肉酸痛、嗅觉障碍、疲乏、呼吸困难、恶心和腹泻；（3）COVID-19后恢复天数（按照中位数分为≤7 d，>7 d两组）以及是否对症用药。

1.3.3   疗效评价指标

主要评价指标：SARS CoV-2感染率；次要评价指标：COVID-19恢复时间以及患者是否对症用药。

1.3.4   PSM法

本研究采用PSM法控制自变量对研究结果的影响，平衡基线数据的差异。比较UDCA对COVID-19的疗效时，以下述9个混杂因素为自变量：性别、体质量指数（BMI）、年龄、吸烟、饮酒情况；合并糖尿病（空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L）、高血压（收缩压/舒张压≥140/90 mmHg）、心血管疾病（包括心律失常、冠心病、心肌炎、先天性心脏病等）、肝硬化（PLT<100×10⁹/L，血清白蛋白<35 g/L，INR>1.3或PT延长，成人APRI评分>206，符合其中2项）。PSM的主要过程为根据上述自变量以及因变量服用UDCA与否，采用Logistic回归估计倾向性评分值，然后以UDCA组为基准组，设定卡钳值为0.1，与对照组以1∶2最近邻近匹配法进行匹配，以保证匹配结果的准确性；以匹配后两组间上述自变量是否有显著性差异评价匹配后组间混杂因素的均衡性，当P<0.05时，认为组间变量的均衡性较好。

1.4   统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件分析数据，计量资料的正态性分析采用Shapiro-Wilk正态分布检验，正态性数据以x¯±s表示，两组间比较采用成组t检验；偏态分布数据用M（P₂₅～P₇₅）表示，两组间比较用Mann-Whitney U检验。计数资料两组间比较采用χ²检验和连续校正χ²检验。采用二元Logistic回归进行单因素分析和多因素分析，分析匹配后影响COVID-19的因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2.   结果

2.1   基线特征

根据纳入和排除标准筛选，本研究纳入UDCA组87例，未服用UDCA的对照组237例，其中UDCA组乙型肝炎患者均已服用UDCA 1个月以上。进一步匹配后UDCA组为78例，对照组为137例。匹配前9个自变量中，年龄及肝硬化在两组间差异均有统计学意义（P值均<0.05），匹配后两组间变量均达到平衡（P值均>0.05）（表1）。

表  1  UDCA组和对照组匹配前后基线特征

Table  1.  Baseline characteristics before and after matching between UDCA group and control group

变量	匹配前			匹配后
	UDCA组（n=87）	对照组（n=237）	P值	UDCA组（n=78）	对照组（n=137）	P值
年龄（岁）	54.6±11.4	50.3±11.3	0.003	54.0±11.7	54.0±11.5	0.895
BMI（kg/m2）	23.8±3.3	24.1±3.2	0.565	24.0±3.5	24.0±3.4	0.897
男性［例（%）］	44（50.6）	124（52.3）	0.780	42（53.8）	72（52.6）	0.855
吸烟［例（%）］	30（34.5）	84（35.4）	0.873	28（35.9）	48（35.0）	0.899
饮酒［例（%）］	27（31.0）	75（31.6）	0.916	25（32.1）	44（32.1）	0.992
慢性并发症［例（%）］
高血压	25（28.7）	55（23.2）	0.306	21（26.9）	38（27.7）	0.898
糖尿病	17（19.5）	42（17.7）	0.707	17（21.8）	28（20.4）	0.814
心血管疾病	10（11.5）	18（7.6）	0.268	9（11.5）	16（11.7）	0.975
肝硬化	39（44.8）	48（20.3）	<0.001	30（38.5）	43（31.4）	0.292

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2.2   匹配后两组实验室指标及疫苗接种情况对比

匹配后UDCA组Alb水平低于对照组，ALP高于对照组，差异均有统计学意义（P值均<0.05）；两组之间疫苗接种情况差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

表  2  匹配后UDCA组和对照组实验室指标和疫苗接种情况

Table  2.  Laboratory indicators and vaccination status of UDCA administration group and control group after matching

项目	UDCA组（n=78）	对照组（n=137）	统计值	P值
实验室指标
ALT（U/L）	20.0（15.8～33.0）	23.0（16.5～36.0）	Z=-1.180	0.238
AST（U/L）	29.0（21.0～41.2）	25.0（19.0～38.0）	Z=-1.532	0.126
Alb（g/L）	40.5（33.8～45.0）	44.0（37.5～47.0）	Z=-2.820	0.005
ALP（U/L）	100.5（80.8～130.5）	75.0（58.0～108.0）	Z=-4.848	<0.001
TBil（μmol/L）	19.0（12.0～42.2）	16.0（12.0～27.5）	Z=-1.796	0.072
TC（mmol/L）	4.0±1.3	4.2±1.2	t=0.702	0.484
TG（mmol/L）	1.1（0.8～1.6）	1.1（0.7～1.6）	Z=-0.472	0.637
WBC（×109/L）	4.9（3.6～6.3）	4.9（3.8～6.4）	Z=-0.310	0.756
Hb（g/L）	132.0（113.0～150.3）	135.0（116.5～148.0）	Z=-0.445	0.567
PLT（×109/L）	142.0（69.8～228.8）	158.0（105.0～213.5）	Z=-1.215	0.224
疫苗接种情况［例（%）］			Z=-3.158	0.002
0针	49（62.8）	56（40.9）
1针	0（0.0）	5（3.6）
2针	8（10.3）	11（8.0）
3针	21（26.9）	64（46.7）
4针	0（0.0）	1（0.7）

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2.3   匹配后两组COVID-19患者症状对比

匹配后UDCA组COVID-19患者占比小于对照组，UDCA组COVID-19患者发热天数小于对照组，UDCA组发生寒战、咳嗽的患者占比均小于对照组，以上指标在两组间的差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表3）。

表  3  UDCA组与对照组COVID-19情况

Table  3.  COVID-19 infection in UDCA group and control group

项目	UDCA组（n=78）	对照组（n=137）	χ2值	P值
COVID-19［例（%）］	64（82.1）	131（95.6）	10.847	0.001
COVID-19症状
发热［例（%）］	62（96.9）	126（96.2）	0.059	0.807
最高温度（℃）	38.6（38.1～39.0）	38.8（38.5～39.0）	-3.081	0.078
发热时长（d）	2.0（1.0～2.0）	2.0（1.5～3.0）	-3.364	0.039
寒战［例（%）］	7（10.9）	51（38.9）	16.124	<0.001
咳嗽［例（%）］	36（56.3）	98（74.8）	6.889	0.009
鼻塞［例（%）］	2（3.1）	10（7.6）	1.513	0.219
头痛［例（%）］	11（17.2）	10（7.6）	4.084	0.043
咽痛［例（%）］	31（48.4）	82（62.6）	3.537	0.060
肌肉痛［例（%）］	24（37.5）	58（44.3）	0.810	0.368
嗅觉障碍［例（%）］	19（29.7）	52（39.7）	1.860	0.173
疲乏［例（%）］	36（56.3）	64（48.9）	0.941	0.332
呼吸困难［例（%）］	1（1.6）	7（5.3）	1.562	0.211
恶心［例（%）］	3（4.7）	3（2.3）	0.829	0.363
腹泻［例（%）］	2（3.1）	1（0.8）	1.583	0.208

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2.4   Logistic回归分析结果

以COVID-19为因变量，UDCA治疗、基线资料和疫苗接种情况为协变量进行单因素分析，将P<0.1的UDCA、高血压两个因素纳入多因素分析；由于年龄通常与疾病发展严重程度密切相关，并且疫苗接种对COVID-19有重要影响，因此将年龄、疫苗接种情况也纳入多因素分析。多因素Logistic回归分析结果表明，服用UDCA是COVID-19的保护因素（OR=0.17，P<0.05）（表4）。

表  4  Logistic回归分析乙型肝炎患者COVID-19的影响因素

Table  4.  Logistic regression analysis of hepatitis B patients infected with COVID-19

变量	单因素分析		多因素分析
	OR（95%CI）	P值	OR（95%CI）	P值
UDCA	0.21（0.08～0.57）	0.002	0.17（0.06～0.49）	0.001
年龄（≥50岁）	0.77（0.28～2.10）	0.600	0.52（0.17～1.55）	0.239
BMI	0.96（0.85～1.10）	0.573
男性	0.58（0.22～1.51）	0.264
吸烟	1.02（0.39～2.67）	0.973
饮酒	0.87（0.33～2.28）	0.770
高血压	3.72（0.84～16.55）	0.085	4.17（0.90～19.26）	0.067
糖尿病	5.54（0.72～42.52）	0.100
心血管疾病	0.72（0.20～2.66）	0.623
肝硬化	0.75（0.29～1.93）	0.550
疫苗接种情况
全程接种	1.60（0.19～13.44）	0.663	1.62（0.18～14.68）	0.666
加强针	0.68（0.26～1.75）	0.421	0.42（0.14～1.21）	0.109
注：OR，优势比；疫苗接种情况，以部分接种为参照。

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2.5   匹配后两组间疗效指标对比

匹配后UDCA组和对照组COVID-19对症用药情况差异无统计学意义［53（82.8%） vs 117（89.3%），χ²=1.626，P=0.202］。COVID-19恢复时间一般为7～14 d，采用恢复时间中位数7 d为界值，将患者分为≤7 d和>7 d。UDCA组COVID-19恢复时间≤7 d的比例为79.7%（51/78），明显大于对照组61.1%（80/137），差异具有统计学意义（χ²=6.760，P=0.009）（图1）。

图  1  UDCA组和对照组恢复时间对比

Figure  1.  Comparison of recovery time between UDCA group and control group

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2.6   匹配后两组间肝病相关症状对比

匹配后两组中COVID-19患者的肝病症状对比均无统计学差异（P值均>0.05）（表5）。

表  5  UDCA组和对照组中COVID-19患者的肝病症状比较

Table  5.  Comparison of liver disease symptoms in patients with COVID-19 in UDCA group and control group

症状	UDCA组（n=64）	对照组（n=131）	χ2值	P值
肝区痛［例（%）］	2（3.1）	7（5.3）	0.481	0.488
腹水［例（%）］	2（3.1）	4（3.1）	0.001	0.978
水肿［例（%）］	1（1.6）	4（3.1）	0.383	0.536

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3.   讨论

COVID-19传播迅速，具有人群普遍易感性^［15］。且随着新冠病毒的不断变异，尽管变异株的致病力减弱，其免疫逃逸性却随之增强^［7］。由于临床上COVID-19以抗病毒治疗为主，所以对于乙型肝炎患者而言最值得关注的问题在于部分此前批准使用的抗病毒药物有显著的副作用，尤其是肝毒性。例如，阿兹夫定可导致ALT升高、AST升高，重度肝损伤患者和病毒性肝炎患者慎用^［7］。瑞德西韦引起转氨酶升高，在慢性肝病患者中不建议使用^［16］。而单克隆抗体，如贝特洛韦单抗，由于需要通过静脉注射且费用高，使用起来并不方便。尽管这些药物在COVID-19流行早期的预防和治疗中发挥了重要作用，但随着BA.Q.1等新变异株的流行^［17］，临床上更需要加快研究各变异株中保守的潜在药物靶点，寻找针对SARS CoV-2传染性强、变异快特性的新型特效药，和更加安全、易于管理和患者负担得起的新疗法。UDCA作为一种利胆护肝的药物，最近被发现与抗COVID-19关系密切，因此该药物对慢性乙型肝炎中COVID-19的疗效具有重要的临床价值。

目前发现SARS CoV-2靶点包括刺突蛋白、RNA依赖性RNA聚合酶、解旋酶、木瓜蛋白酶、跨膜丝氨酸蛋白酶和ACE2等，均在COVID-19临床治疗和药物开发中具有重要意义^［18］。在一项大型孟德尔随机分析研究^［19］中，对比分析7 554例COVID-19住院患者和100多万例对照患者，证明了COVID-19住院风险的增加和高水平的ACE2密切相关，所以ACE2在COVID-19药物开发上有重大潜力。最近Brevini等^［8］发表在Nature杂志上的研究表明，UDCA和FXR抑制剂可以降低人体内肺、胆管细胞和肠类器官组织中的FXR信号来下调ACE2的表达，研究还进一步显示UDCA可降低人鼻上皮ACE2的表达，最终证明UDCA通过下调ACE2的表达，降低对SARS CoV-2的易感性。

本研究基于UDCA在乙型肝炎患者中的普遍应用，探讨了其在乙型肝炎患者中防治COVID-19的有效性。研究结果显示，UDCA组COVID-19的发热时长更短，咳嗽、寒战等症状发生概率更小，恢复时间更短。这一结果与一项回顾性分析^［8］相一致，该研究通过比较vocal队列中24例UDCA使用者和72例对照组患者，证明UDCA暴露与中/重度/危重型COVID-19呈负相关，阐明了使用UDCA可改善COVID-19症状。笔者猜测，症状的减轻可能和UDCA可以减少包括肺在内的多个组织的炎症相关^［20］。另一方面，有研究表明连续5 d的标准剂量UDCA可降低鼻部上皮细胞中的ACE2水平^［8］，UDCA可能通过降低SARS CoV-2入侵从而减轻症状。但上述队列研究受试者人数较少，本研究在乙型肝炎患者人群中检测了87例UDCA暴露者和237例对照组受试者，能够更进一步验证UDCA的潜在防护作用。并且与上述研究仅能证明UDCA和COVID-19严重程度不同，本研究显示，UDCA作为COVID-19保护因素，服用后COVID-19风险降低，能够证明UDCA与COVID-19的减少有关。但目前尚未有研究证实UDCA对COVID-19具有确切的疗效以及其安全性，因此还应当通过更多临床试验加以证明以确保疗效的准确性。

尽管研究表明UDCA有一定的防护作用，但本研究结果显示，服用UDCA后患者感染率依然高达82.6%，推测可能是由于SARS CoV-2不断变异后传染性增强所导致^［21］。并且疫苗对Omicron BA.1和BA.2变体的有效性较低，体液免疫应答随时间大幅下降，接种疫苗后仍有感染风险^［22-23］。从宿主角度来看，可能是乙型肝炎患者本身由于病毒不断复制，损伤肝细胞，导致肝硬化脾肿大，全血细胞减少，贫血、白细胞及血小板降低，身体呈持续性消耗状态，使得患者的免疫力不断下降^［24］；或处于急性发病期未能接种SARS CoV-2疫苗^［25］，导致比正常人更容易感染。Brevini等^［8］观察到UDCA仅起到下调ACE2受体的作用，并未完全阻断SARS CoV-2进入宿主体内，乙型肝炎患者仍有一定概率感染病毒。由此可见，UDCA仅对COVID-19起到一定的防治作用，并未彻底控制SARS CoV-2的传染，未来仍需要进一步探索UDCA对SARS CoV-2传染的改善程度。有趣的是，尽管SARS CoV-2感染率如此之高，两组仍有分别有7.9%和4.4%未感染者。COVID-19流行期间我国采取高度防疫措施，实行封闭管控，大力推广接种疫苗，一定程度上降低了COVID-19发生的可能。2022年底国家宣布全国疫情防控放开政策后^［26］，部分患者可能感染成为无症状感染者，但由于未感不适而未进行检测。除以上原因，个人免疫力水平也有所差异，可能存在部分患者免疫力水平高于他人，对病毒的抵抗力更强。

本研究显示仅少数患者具有肝病症状。原因在于，一方面UDCA在肝和胆管中具有一定的抗凋亡和抗炎作用，可改善组织学特征，能够延迟肝硬化进展^［27］，在保肝治疗上具有不容忽视的作用。另一方面，尽管既往有研究^［28］显示COVID-19患者肝损伤发生率可达14.8%～53%，但南非科学家发现，新冠病毒不断变异后传染性增强的同时致病性减弱^［29］，推测可能病毒对肝脏的损伤作用也有所减弱。考虑到UDCA对肝脏的保护作用，未来可进一步探究UDCA能否对COVID-19直接或间接造成的肝损伤^［30］具有防治作用。

本研究还具有一定的局限性。首先纳入的样本量较小，缺乏代表性，并且属于历史性队列研究，还需要靠前瞻性、大样本、多中心随机双盲对照试验来进一步验证，得出更客观的结论。其次，本研究虽然采用了PSM法平衡了已测量的混杂因素，但未能对潜在未知因素对结果造成的偏倚进行纠正，某种程度上降低了研究的检验效能。最后，由于研究期间相关防疫政策规定，本院实行封闭管控，暂停门诊，所以本研究均采用电话调查，造成了一定的信息偏倚。

综上所述，UDCA对乙型肝炎患者的COVID-19具有一定的防治作用，可一定程度上降低感染，减轻相关COVID-19症状，缩短恢复时间。但是未来仍需进行临床试验加以验证。