PDF下载 ( 4057 KB)
结直肠癌肿瘤相关成纤维细胞对免疫治疗和肝转移的影响
DOI: 10.12449/JCH240618
Impact of cancer-associated fibroblasts on immunotherapy and liver metastasis in colorectal cancer
-
摘要:
目的 探讨结直肠癌（CRC）中肿瘤相关成纤维细胞（CAF）对免疫治疗和肝转移的影响。 方法 从基因表达数据库（GEO）中下载错配修复缺陷（MMRd）的CRC患者相关的单细胞测序数据（GSE205506），利用R软件对原始测序数据进行预处理，建立CAF亚群降维图，并根据每个亚群的标志性基因对亚群进行命名，使用GraphPad对每种亚群的比例进行统计，分析CRC患者在程序性死亡受体1（PD-1）免疫治疗前后以及治疗后病理完全缓解（pCR）与病理未完全缓解（non-pCR）患者中具有明显差异的关键亚群，对关键亚群进行差异基因分析和基因通路富集分析，利用肿瘤基因组图谱（TCGA）数据库对关键CAF亚群的标志性基因进行预后生存分析，通过RNA测序数据对CRC肝转移患者原发灶中关键CAF亚群进行评分和比例计算。符合正态分布的计量资料两组间比较采用成组t检验，Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Log-rank检验比较生存率。利用CellPhoneDB软件分析成纤维细胞亚群与肿瘤细胞间的受配体相互作用，并通过体外细胞实验验证关键配体分子NRG1对CRC细胞迁移侵袭能力的影响。 结果 CRC患者经过PD-1免疫治疗后，F6_MMP1+CAF比例减少（P<0.001），但这种减少只发生在免疫治疗后完全缓解的患者中，F6_MMP1+CAF与肿瘤迁移和侵袭相关的基因及信号通路表达上调，此外，F6_MMP1+CAF在CRC肝转移患者肿瘤组织中明显增多（P<0.000 1）。F6_MMP1+CAF表达的NRG1作为配体与肿瘤细胞表达的ERBB3受体相互作用，体外实验证明NRG1通过激活ERBB信号通路促进肿瘤细胞的迁移和侵袭（P<0.05）。 结论 F6_MMP1+CAF可能影响CRC患者PD-1免疫治疗的效果，并在促进CRC发生肝转移过程中发挥重要作用，F6_MMP1+CAF及产生的促肿瘤转移的NRG1或许可以作为潜在的CRC治疗靶点及预后标志物。 Abstract:Objective To investigate the impact of cancer-associated fibroblasts （CAFs） on immunotherapy and liver metastasis in colorectal cancer （CRC）. Methods The single-cell sequencing data （GSE205506） of CRC patients with mismatch repair deficiency （MMRd） were downloaded from the gene expression omnibus database， and R software was used to preprocess the original sequencing data and establish the umap of fibroblast subpopulations， with each subpopulation named based on signature genes. GraphPad was used for the statistical analysis of the proportion of each fibroblast subpopulation， and the key subpopulations with significant differences were analyzed among CRC patients before and after PD-1 immunotherapy， as well as between the patients with pathological complete response （pCR） and those without pCR （non-pCR） after treatment. The analysis of differentially expressed genes and the gene pathway enrichment analysis were performed for the key subpopulations. The TCGA database was used to perform a prognostic and survival analysis of the signature genes of key CAF subpopulations， and RNA sequencing data were used to score and calculate the proportion of key CAF subpopulations in the primary lesions of CRC patients with liver metastasis. The independent-samples t test was used for comparison of normally distributed continuous data between two groups； the Kaplan-Meier method was used to plot survival curves， and the log-rank test was used to calculate survival rates. CellPhoneDB software was used to analyze the receptor-ligand interaction between fibroblast subpopulations and tumor cells， and in vitro cell experiments were used to validate the effect of NRG1， a key ligand molecule， on the migration and invasion abilities of CRC cells. Results After PD-1 immunotherapy for CRC patients， there was a significant reduction in the proportion of F6_MMP1+CAFs （P<0.001）， which was only observed in patients achieving complete remission after immunotherapy. F6_MMP1+CAFs were upregulated， as well as the genes and signaling pathways associated with tumor migration and invasion， and in addition， there was a significant increase in F6_MMP1+CAFs in the tumor tissue of CRC patients with liver metastasis （P<0.000 1）. As a ligand， NRG1 expressed by F6_MMP1+CAFs interacted with ERBB3 receptor expressed by tumor cells， and the in vitro experiments confirmed that NRG1 promoted the migration and invasion abilities of tumor cells by activating the ERBB signaling pathway （P<0.05）. Conclusion F6_MMP1+CAFs may affect the efficacy of PD-1 immunotherapy in CRC patients and play an important role in promoting liver metastasis in CRC. F6_MMP1+CAFs， along with NRG1 that is produced by them and can promote tumor metastasis， can be used as potential therapeutic targets and prognostic markers for CRC. -
Key words:
- Colorectal Neoplasms /
- Neoplasm Metastasis /
- Therapeutics
-
慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病（包括慢性肝炎或肝硬化）基础上因各种诱因引起的急性肝衰竭，病情进展快，病死率达60%～80%。肝移植是挽救ACLF患者的最终手段，然而由于治疗费用高、供体肝脏少、技术难度较大等问题使其极大程度地受到了限制。近年来，人工肝治疗技术发展迅速，临床疗效肯定。大量研究［1-3］证明人工肝是治疗ACLF的有效措施。但血液通过管路和血浆分离器时血细胞的成分有一定的破坏，当血小板过低时，有增加出血的危险，在一定程度上限制了人工肝的治疗。由乙烯和乙烯醇共聚物制备的Evacure-4A膜型血浆分离器由于截孔面积小，膜交换面积大，组织相容性好，可以耐受高达250 mmHg的跨膜压，且随物质分子量的加大而筛选系数越来越低，因此血液通过时对血细胞的影响较小。叶俊茂等［4］研究表明，使用Evacure-4A膜型血浆分离器进行血浆置换治疗慢性重型肝炎伴严重血小板减少患者是安全的。本研究通过对不同分层血小板计数ACLF患者据病情选择不同模式非生物型人工肝治疗，观察其疗效及安全性。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选取2021年1月—2023年5月入住本院的ACLF患者，根据血小板计数将其分为3组：A组（明显低下组），25×109/L～50×109/L；B组（中等程度低下组），51×109/L～80×109/L；C组（轻度低下组），81×109/L～100×109/L。纳入标准：ACLF诊断符合《肝衰竭诊治指南（2018年版）》［5］。排除标准：（1）合并肿瘤、妊娠、原发性心源性休克、原发性肾衰竭且规律透析、肝移植患者；（2）血小板计数<25×109/L的患者；（3）活动性出血的患者；（4）合并血液系统恶性病的患者，如血液肿瘤、骨髓抑制；使用具有明确骨髓抑制药物的患者；（5）入院前至住院1周有明确出血的患者；（6）近期有使用抗血小板药物的患者；（7）既往接受过脾脏切除术的患者；（8）不愿参加本研究者。
1.2 方法
1.2.1 内科综合治疗
包括卧床休息，静脉滴注多烯磷脂酰胆碱、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、复方甘草酸苷等保肝及人血白蛋白等支持治疗，乙型肝炎有抗病毒治疗指征者加用恩替卡韦或富马酸替诺福韦二吡呋酯或富马酸丙酚替诺福韦，同时依据病情联合不同模式人工肝治疗。
1.2.2 人工肝支持治疗
在持续空气消毒的人工肝治疗室内，心电监护下行股静脉穿刺置入股静脉双腔管建立体外循环，治疗过程中使用低分子肝素抗凝，根据患者凝血时间、体质量、跨膜压、分浆流速及治疗时间调整其剂量，使用Evacure-4A膜型选择性血浆分离器（旭化成医疗株式会社，日本）。治疗方式包括：血浆灌流联合血浆置换（plasma perfusion combined with plasma exchange，PP+PE）、胆红素吸附联合血浆置换（plasma bilirubin adsorption combined with plasma exchange，PBA+PE）、双重血浆分子吸附联合血浆置换（double plasma molecular adsorption combined with plasma exchange，DPMAS+PE）：使用德国贝朗Dia Pact CRRT机，采用BS330血浆胆红素吸附器（珠海健帆生物科技股份有限公司）和大分子树脂HA-330 Ⅱ型灌流器（广东丽珠医用生物），治疗过程血流量100～130 mL/min，时间2～3 h［6］，每次置换血浆量1 500 mL［7］，在置换血浆前常规应用10%葡萄糖酸钙3 g及地塞米松5 mg静注，预防过敏等不良反应。
1.3 观察指标
人工肝治疗前后患者临床症状、体征、肝功能、国际标准化比值（INR）、血小板计数，相关检验数据系人工肝后立即采集。采用Labospect 008全自动生化分析仪和迈克生物生化试剂检测肝功能各项指标，包括ALT、AST、Alb、TBil；INR由Sysmex CS-2000血凝仪及武汉中太生物技术有限公司血凝试剂进行检测；血小板计数由Sysmex XF-2000检测。记录治疗过程中的不良反应。
1.4 统计学方法
采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料以
2. 结果
2.1 一般资料
共纳入行人工肝治疗的ACLF患者302例，其中男236例（78.15%），女66例（21.85%），年龄24～87岁，中位年龄51.3岁。A组101例，男82例、女19例，平均年龄（51.75±11.38）岁；B组98例，男75例、女23例，平均年龄（51.53±10.96）岁；C组103例，男81例、女22例，平均年龄（50.72±12.49）岁。3组患者一般资料比较，年龄、性别、治疗前各组INR、Alb差异均无统计学意义（P值均>0.05）（表1）。
表 1 血小板计数不同分层ACLF患者的一般资料比较Table 1. Comparison of general data of ACLF patients with different levels of platelet count组别 例数 男/女（例） 年龄（岁） INR Alb（g/L） A组 101 82/19 51.75±11.38 2.11±0.71 27.79±3.76 B组 98 75/23 51.53±10.96 1.98±0.46 28.79±3.61 C组 103 81/22 50.72±12.49 2.11±0.77 28.97±3.59 统计值 F=0.223 F=1.221 F=3.058 P值 0.723 0.804 0.361 0.060 2.2 3组患者治疗前后临床症状、肝功能、INR及血小板变化
302例ACLF患者治疗后有268例临床症状呈不同程度的改善，表现为精神好转，乏力减轻，食欲增加，腹胀缓解，未见明显出血倾向。各组治疗前后比较ALT、AST、TBil呈不同程度下降，肝功能好转（P值均<0.001）。INR呈不同程度降低，各组治疗前后比较，差异亦有统计学意义（P值均<0.05）。血小板计数呈不同程度的下降，但A组治疗前后无统计学差异（P>0.05）（表2）。
表 2 血小板计数不同分层ACLF患者人工肝治疗前后肝功能、凝血、血小板变化Table 2. Changes of liver function， blood coagulation and platelet count in patients with ACLF before and after artificial liver treatment分组 例数 ALT（U/L） AST（U/L） Alb（g/L） TBil（μmol/L） INR 血小板计数（×109/L） A组 101 治疗前 1.97±0.34 2.05±0.33 27.79±3.76 322.30±149.56 2.11±0.71 37.73±6.27 治疗后 1.78±0.28 1.88±0.31 25.71±2.79 197.25±103.20 1.91±0.66 36.59±7.96 t值 14.755 11.491 9.650 19.182 3.497 1.820 P值 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.001 0.072 B组 98 治疗前 2.06±0.43 2.09±0.37 28.79±3.61 262.28±113.56 1.98±0.46 66.97±7.64 治疗后 1.87±0.38 1.90±0.32 25.78±3.89 159.23±78.79 1.86±0.56 62.59±7.37 t值 21.614 19.301 7.878 17.486 3.327 12.993 P值 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.001 <0.001 C组 103 治疗前 2.37±0.50 2.31±0.44 28.97±3.59 311.16±128.73 2.11±0.77 93.82±5.38 治疗后 2.11±0.44 2.07±0.36 26.26±3.27 183.96±96.01 1.89±0.80 85.99±12.49 t值 15.965 13.919 8.045 21.750 4.358 8.240 P值 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 2.3 3组患者人工肝治疗不同模式构成情况
A、B、C组行PP+PE患者分别为40例（40%）、44例（45%）、41例（40%）；行DPMAS+PE患者分别为32例（32%）、30例（31%）、35例（34%）；行PBA+PE患者分别为29例（28%）、24例（24%）、27例（26%）。3组ACLF患者人工肝治疗模式各组间比较差异无统计学意义（
2.4 3组患者人工肝治疗过程中不良反应比较
ACLF患者人工肝治疗中最常见的不良反应为血浆过敏，发生率15.23%（46/302），较少见的不良反应为凝血，发生率0.66%（2/302），其余不良反应为低血压4.64%（14/302）、畏寒寒战0.99%（3/302）。3组患者发生不良反应分别有19例、21例、25例，发生率比较差异无统计学意义（18.81% vs 21.43% vs 24.27%，
3. 讨论
肝脏具有合成、代谢、解毒和生物转化功能，在维持人体正常凝血功能中具有重要作用。肝脏受损时，会导致凝血因子合成减少或其活性降低，进而伴随凝血机制和纤溶功能异常，表现为多种凝血功能障碍，INR也会相应的延长。当前，ACLF是一种无法完全治愈的综合征。具有发病率高、发病机制复杂、治疗难度大、预后极差等特点［8］。治疗的关键是早期诊断、积极预防、控制疾病诱因。治疗的主要原则是提供衰竭器官的功能支持、促进肝功能恢复。人工肝是目前其他方案无法替代的治疗手段［9-10］，已被纳入肝衰竭治疗的指南中。血清TBil是反映肝功能损害严重程度的可靠指标，INR是肝衰竭早期预警和病情进展的敏感指标，与患者预后显著相关［11-13］。杨景毅等［14］研究表明INR和TBil是影响ACLF患者预后的独立危险因素。本研究结果显示：3组患者治疗前TBil分别由（322.30±149.56）μmol/L、（262.28±113.56）μmol/L、（311.16±128.73）μmol/L下降至治疗后（197.25±103.20）μmol/L、（159.23±78.79）μmol/L、（183.96±96.01）μmol/L，ALT、AST亦呈不同程度下降，肝功能好转，INR分别由治疗前2.11±0.71、1.98±0.46、2.11±0.77降至治疗后1.91±0.66、1.86±0.56、1.89±0.80，且均有统计学差异（P值均<0.05）。说明人工肝治疗能改善ACLF患者的肝功能及INR。3组治疗后约88.74%患者乏力、腹胀等临床症状呈不同程度的改善。在前期的临床研究［7，15-16］中，使用不同模式人工肝治疗重型肝炎亦取得了较好的临床效果，包括肝功能好转、凝血功能改善、临床症状减轻。
ACLF的发病机制尚不明确，近年来大量研究证据表明全身炎症反应是驱动肝病进展的重要因素。Moreau等［17］研究显示，ACLF患者体内白细胞和急性反应时相蛋白水平更高；Clària等［18］研究表明，ACLF患者比非ACLF患者有着更高的炎症相关细胞因子和全身氧化应激标志物。人工肝支持系统的主要作用是为患者提供暂时的代谢支持，清除血液中过多的胆红素、内毒素、致炎因子等，维持内环境的稳定，为肝细胞再生创造条件。其原理是将患者的血液引出，通过膜型血浆分离器将血液的有形成分（血细胞）和血浆分离，分离出的血浆按20％～30％的比例丢弃，再补充等量正常人的新鲜血浆并和患者的血细胞混合后由静脉输入，形成循环回路。由于血浆分离的效果受膜的性质、血浆成分、血流量、跨膜压及滤过分数的影响，故选用制膜材料和制膜工艺不同的膜型血浆分离器，所带来的临床效果也不尽相同。如使用聚乙烯磺基制备的Plasman 06膜型血浆分离器进行血浆置换治疗，治疗后血小板平均下降22.17×109/L［4］。因此，当血小板过低时，血浆置换后有增加出血的危险。人工肝治疗一般要求患者血小板计数在50×109/L以上，而有些肝衰竭患者因有长期肝病史，或伴脾功能亢进，或在肝硬化基础上发生，常伴有明显的血小板减少，血小板计数常在50×109/L以下，当病情需要人工肝治疗时则会受到一定的限制。罗玲等［19］研究表明人工肝血浆置换治疗中Evacure-4A膜型血浆分离器对血小板无明显影响。王璐等［20］研究证实人工肝治疗对血小板计数的影响是暂时性的，基线血小板计数>80.5×109/L是降低人工肝治疗后出血风险的最佳界值。本研究根据血小板计数将其分为3组，据患者病情分别选择PP+PE、DPMAS+PE、PBA+PE不同模式人工肝，均使用Evacure-4A膜型选择性血浆分离器，结果显示，B、C组血小板计数治疗前后比较均有统计学差异（P值均<0.001）。3组患者治疗过程中均未发生出血，不良反应发生率无统计学差异（P>0.05）。说明Evacure-4A膜型选择性血浆分离器对血小板影响较小，对血小板明显低下ACLF患者行人工肝治疗是安全的。
多因素分析发现血小板是慢性肝病患者的独立预后因素之一［21］。肝病患者引起血小板减少的因素是多种多样的。有研究［22］表明，肝硬化和肝衰竭患者血小板减少的原因主要是肝脏凝血机制异常引起肝内弥散性血管内凝血形成，导致血小板的凝血消耗所致。许姗姗等［23］研究表明，ACLF患者基线血小板显著低于正常血小板的范围，血小板变化可能参与了ACLF的发生发展，其原因可能是参与肝脏微循环消耗所致。本研究中302例ACLF患者血小板计数呈不同程度的下降，其机制有待进一步探讨。人工肝治疗对肝衰竭患者的血细胞有一定影响，尤其是对PLT的破坏。选用对血小板影响较小的Evacure-4A膜型选择性血浆分离器，减少了人工肝治疗过程中对血小板的破坏，尤其对血小板计数在25×109/L～50×109/L分层组治疗前后无明显差异，亦未发生出血，在一定程度上拓宽了治疗的条件，对降低不良反应发生率及提高患者的抢救成功率有重要意义，值得临床进一步推广应用。
-
注： a，CRC成纤维细胞降维图； b，PD-1免疫治疗前后CAF亚群降维图；c，各亚群标志性基因展示；d，PD-1免疫治疗前后各CAF亚群所占比例；e，未治疗和治疗后完全缓解以及不完全缓解组中各CAF亚群所占比例。
图 1 F6_MMP1+CAF影响免疫治疗的效果
Figure 1. F6_MMP1+CAFs influence response to immunotherapy
注： a，火山图展示F6_MMP1+CAF和其他CAF差异基因；b，CRC患者中表达MMP1、MMP3、WNT5A基因评分高低与患者总体生存率的关系；c，各CAF亚群与肿瘤细胞配受体相互作用分析；d，各CAF亚群基因通路富集展示。
图 2 F6_MMP1+CAF与患者预后不良及肿瘤发展有关
Figure 2. F6_MMP1+CAFs are associated with poor prognosis and tumor progression
注： a，F6_MMP1高表达基因展示图；b，RNA测序数据库GSE49355中CRC肝转移患者肠道正常组织和原发灶肿瘤组织中F6_MMP1评分和比例配对统计，CLMN：CRC肝转移患者肠道正常组织，CLMT：CRC肝转移患者肠道肿瘤组织；c，RNA测序数据库GSE50760中CRC肝转移患者正常组织和原发灶肿瘤组织中F6_MMP1评分和比例配对统计；d，RNA测序数据库GSE81558和GSE68468中CRC肝转移患者正常组织和原发灶肿瘤组织中F6_MMP1评分统计。
图 3 F6_MMP1+CAF可能与CRC发生肝转移过程密切相关
Figure 3. F6_MMP1+CAFs may be related to the liver metastasis of CRC
-
[1] DEKKER E, TANIS PJ, VLEUGELS JLA, et al. Colorectal cancer[J]. Lancet, 2019, 394( 10207): 1467- 1480. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32319-0. [2] HUANG XY, SHI GM, ZHOU J. Opportunities and challenges for the treatment of malignant hepatobiliary tumors in the new era of immunotherapy[J]. J Clin Hepatol, 2022, 38( 5): 977- 979. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.05.001.黄晓勇, 施国明, 周俭. 免疫治疗新时代下肝胆恶性肿瘤治疗的机遇和挑战[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38( 5): 977- 979. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.05.001. [3] LE DT, URAM JN, WANG H, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency[J]. N Engl J Med, 2015, 372( 26): 2509- 2520. DOI: 10.1056/NEJMoa1500596. [4] ZHOU H, LIU ZT, WANG YX, et al. Colorectal liver metastasis: Molecular mechanism and interventional therapy[J]. Signal Transduct Target Ther, 2022, 7( 1): 70. DOI: 10.1038/s41392-022-00922-2. [5] MAO XQ, XU J, WANG W, et al. Crosstalk between cancer-associated fibroblasts and immune cells in the tumor microenvironment: New findings and future perspectives[J]. Mol Cancer, 2021, 20( 1): 131. DOI: 10.1186/s12943-021-01428-1. [6] LI C, TEIXEIRA AF, ZHU HJ, et al. Cancer associated-fibroblast-derived exosomes in cancer progression[J]. Mol Cancer, 2021, 20( 1): 154. DOI: 10.1186/s12943-021-01463-y. [7] MANTOVANI A, MARCHESI F, JAILLON S, et al. Tumor-associated myeloid cells: Diversity and therapeutic targeting[J]. Cell Mol Immunol, 2021, 18( 3): 566- 578. DOI: 10.1038/s41423-020-00613-4. [8] TANAKA R, KIMURA K, EGUCHI S, et al. Interleukin-8 produced from cancer-associated fibroblasts suppresses proliferation of the OCUCh-LM1 cancer cell line[J]. BMC Cancer, 2022, 22( 1): 748. DOI: 10.1186/s12885-022-09847-z. [9] BARRETT T, WILHITE SE, LEDOUX P, et al. NCBI GEO: Archive for functional genomics data sets: Update[J]. Nucleic Acids Res, 2013, 41( Database issue): D991- D995. DOI: 10.1093/nar/gks1193. [10] LI JX, WU C, HU HB, et al. Remodeling of the immune and stromal cell compartment by PD-1 blockade in mismatch repair-deficient colorectal cancer[J]. Cancer Cell, 2023, 41( 6): 1152- 1169. e 7. DOI: 10.1016/j.ccell.2023.04.011. [11] FOLEY CJ, LUO C, O'CALLAGHAN K, et al. Matrix metalloprotease-1a promotes tumorigenesis and metastasis[J]. J Biol Chem, 2012, 287( 29): 24330- 24338. DOI: 10.1074/jbc.M112.356303. [12] WAN XY, GUAN SD, HOU YX, et al. FOSL2 promotes VEGF-independent angiogenesis by transcriptionnally activating Wnt5a in breast cancer-associated fibroblasts[J]. Theranostics, 2021, 11( 10): 4975- 4991. DOI: 10.7150/thno.55074. [13] MA ZK, LI XD, MAO YZ, et al. Interferon-dependent SLC14A1+ cancer-associated fibroblasts promote cancer stemness via WNT5A in bladder cancer[J]. Cancer Cell, 2022, 40( 12): 1550- 1565. e 7. DOI: 10.1016/j.ccell.2022.11.005. [14] KUMAR V, RAMNARAYANAN K, SUNDAR R, et al. Single-cell atlas of lineage states, tumor microenvironment, and subtype-specific expression programs in gastric cancer[J]. Cancer Discov, 2022, 12( 3): 670- 691. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0683. [15] DONATO C, KUNZ L, CASTRO-GINER F, et al. Hypoxia triggers the intravasation of clustered circulating tumor cells[J]. Cell Rep, 2020, 32( 10): 108105. DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108105. [16] LEQUEUX A, NOMAN MZ, XIAO M, et al. Targeting HIF-1 alpha transcriptional activity drives cytotoxic immune effector cells into melanoma and improves combination immunotherapy[J]. Oncogene, 2021, 40( 28): 4725- 4735. DOI: 10.1038/s41388-021-01846-x. [17] ZHONG BP, CHENG B, HUANG XM, et al. Colorectal cancer-associated fibroblasts promote metastasis by up-regulating LRG1 through stromal IL-6/STAT3 signaling[J]. Cell Death Dis, 2021, 13( 1): 16. DOI: 10.1038/s41419-021-04461-6. [18] KALLURI R. The biology and function of fibroblasts in cancer[J]. Nat Rev Cancer, 2016, 16( 9): 582- 598. DOI: 10.1038/nrc.2016.73. [19] LI XQ, XU K. Mechanism of cancer-associated fibroblasts promoting tumor metastasis and invasion[J]. Chin J Biochem Mol Biol, 2019, 35( 4): 386- 392. DOI: 10.13865/j.cnki.cjbmb.2019.04.06.李学勤, 徐克. 肿瘤相关成纤维细胞促进肿瘤侵袭转移的作用机制[J]. 中国生物化学与分子生物学报, 2019, 35( 4): 386- 392. DOI: 10.13865/j.cnki.cjbmb.2019.04.06. [20] ZHANG W, WANG HS, SUN MY, et al. CXCL5/CXCR2 axis in tumor microenvironment as potential diagnostic biomarker and therapeutic target[J]. Cancer Commun, 2020, 40( 2-3): 69- 80. DOI: 10.1002/cac2.12010. [21] ZHOU SL, DAI Z, ZHOU ZJ, et al. Overexpression of CXCL5 mediates neutrophil infiltration and indicates poor prognosis for hepatocellular carcinoma[J]. Hepatology, 2012, 56( 6): 2242- 2254. DOI: 10.1002/hep.25907. [22] ZHAO JK, OU BC, HAN DP, et al. Tumor-derived CXCL5 promotes human colorectal cancer metastasis through activation of the ERK/Elk-1/Snail and AKT/GSK3β/β-catenin pathways[J]. Mol Cancer, 2017, 16( 1): 70. DOI: 10.1186/s12943-017-0629-4. [23] SUN XT, HE XK, ZHANG Y, et al. Inflammatory cell-derived CXCL3 promotes pancreatic cancer metastasis through a novel myofibroblast-hijacked cancer escape mechanism[J]. Gut, 2022, 71( 1): 129- 147. DOI: 10.1136/gutjnl-2020-322744. [24] XIONG XY, LIAO XY, QIU S, et al. CXCL8 in tumor biology and its implications for clinical translation[J]. Front Mol Biosci, 2022, 9: 723846. DOI: 10.3389/fmolb.2022.723846. [25] JONES SA, JENKINS BJ. Recent insights into targeting the IL-6 cytokine family in inflammatory diseases and cancer[J]. Nat Rev Immunol, 2018, 18( 12): 773- 789. DOI: 10.1038/s41577-018-0066-7. [26] MCANDREWS KM, CHEN Y, DARPOLOR JK, et al. Identification of functional heterogeneity of carcinoma-associated fibroblasts with distinct IL6-mediated therapy resistance in pancreatic cancer[J]. Cancer Discov, 2022, 12( 6): 1580- 1597. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1484. [27] HAN Y, ZHANG YY, PAN YQ, et al. IL-1β-associated NNT acetylation orchestrates iron-sulfur cluster maintenance and cancer immunotherapy resistance[J]. Mol Cell, 2023, 83( 11): 1887- 1902. e 8. DOI: 10.1016/j.molcel.2023.05.011. [28] ZHANG ZD, KARTHAUS WR, LEE YS, et al. Tumor microenvironment-derived NRG1 promotes antiandrogen resistance in prostate cancer[J]. Cancer Cell, 2020, 38( 2): 279- 296. e 9. DOI: 10.1016/j.ccell.2020.06.005. [29] WEI DY, GENG F, LIANG SM, et al. CAF-derived HGF promotes cell proliferation and drug resistance by up-regulating the c-Met/PI3K/Akt and GRP78 signalling in ovarian cancer cells[J]. Biosci Rep, 2017, 37( 2): BSR20160470. DOI: 10.1042/BSR20160470. [30] XU QX, CHIAO P, SUN Y. Amphiregulin in cancer: New insights for translational medicine[J]. Trends Cancer, 2016, 2( 3): 111- 113. DOI: 10.1016/j.trecan.2016.02.002. [31] EREZ N, TRUITT M, OLSON P, et al. Cancer-associated fibroblasts are activated in incipient neoplasia to orchestrate tumor-promoting inflammation in an NF-kappaB-dependent manner[J]. Cancer Cell, 2010, 17( 2): 135- 147. DOI: 10.1016/j.ccr.2009.12.041. [32] QI JJ, SUN HX, ZHANG Y, et al. Single-cell and spatial analysis reveal interaction of FAP+ fibroblasts and SPP1+ macrophages in colorectal cancer[J]. Nat Commun, 2022, 13( 1): 1742. DOI: 10.1038/s41467-022-29366-6. -
下载:
下载:
