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芍药苷对棕榈酸诱导的HepG2细胞的保护作用及其机制
DOI: 10.12449/JCH250316
Study on the protective efect and mechanism of paeoniflorin on palmitic acid-induced HepG2 cells
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摘要:
目的 探讨芍药苷（PF）保护棕榈酸（PA）诱导的HepG2细胞的作用及机制。 方法 使用浓度为250 μmol/L的PA刺激HepG2细胞来建立非酒精性脂肪性肝病模型，浓度为10 μmol/L的Compound C作为抑制剂，浓度为25 μmol/L的PF进行干预。实验分为5组：正常组（CON组）使用完全培养基处理，模型组（MOD组）使用PA处理，PF治疗组（MOD+PF组）使用PA+PF处理，模型加抑制剂组（MOD+COM组）使用PA+Compound C处理，模型加抑制剂加PF组（MOD+COM+PF组）使用PA+Compound C+PF处理。使用试剂盒检测细胞脂质沉积指标、肝功能指标、氧化应激指标、炎症指标，油红O染色观察细胞脂质沉积情况，Western Blot法检测细胞中AMP活化蛋白激酶（AMPK）、沉默信息调节因子1（SIRT1）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α（PGC-1α）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、Beclin-1、LC3、P62蛋白表达。计量数据组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用Tukey’s检验。 结果 与MOD组相比，PF改善了细胞中TC、TG水平（P值均<0.05），降低了细胞中ALT、AST、C反应蛋白、TNF-α、IL-1β、IL-6水平（P值均<0.05），升高了细胞中SOD、CAT活性及GSH水平，降低了MDA水平（P值均<0.05）。油红O染色结果显示，PF减轻了细胞脂质沉积。Western Blot结果显示，与MOD相比，PF升高了p-AMPK、SIRT1、PGC-1α、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、Beclin-1蛋白表达，降低了p-mTOR、P62蛋白表达（P值均<0.05）。 结论 PF可抑制PA诱导的非酒精性脂肪性肝病细胞模型的氧化应激和炎症反应，改善脂质沉积，促进细胞自噬，具体作用可能是通过AMPK/SIRT1/PGC-1α/mTOR信号通路来实现的。 Abstract:Objective To investigate the role and mechanism of action of paeoniflorin （PF） in protecting HepG2 cells induced by palmitic acid （PA）. Methods HepG2 cells were stimulated with PA at a concentration of 250 μmol/L to establish a NAFLD model. Compound C at a concentration of 10 μmol/L was used as an inhibitor， and PF at a concentration of 25 μmol/L was used for intervention. The experiment was divided into normal group （CON group） treated with complete culture medium， model group （MOD group） treated with PA， PF treatment group （MOD+PF group） treated with PA and PF， model+inhibitor group （MOD+COM group） treated with PA and Compound C， and model+inhibitor+PF group （MOD+COM+PF group） treated with PA， Compound C， and PF. Kits were used to measure lipid deposition indicators， liver function parameters， oxidative stress indicators， and inflammation indicators； oil red O staining was used to observe lipid deposition； Western Blot was used to measure the protein expression levels of AMPK， SIRT1， PGC-1α， mTOR， Beclin-1， LC3， and P62 in cells. The one-way analysis of variance was used for comparison of quantitative data between groups， while the Tukey’s test was used for comparison between two groups. Results Compared with the MOD group， PF improved the levels of TC and TG （P<0.05）， reduced the levels of ALT， AST， CRP， TNF-α， IL-1β， and IL-6 （P<0.05）， increased the activity of SOD and CAT and the level of GSH， and reduced the level of MDA in cells （all P<0.05）. Oil red O staining showed that PF alleviated lipid deposition in cells. Western blot results showed that compared with the MOD group， PF increased the protein expression levels of p-AMPK， SIRT1， PGC-1α， LC3Ⅱ/LC3Ⅰ， and Beclin-1 and reduced the protein expression levels of p-mTOR and P62 （all P<0.05）. Conclusion PF can inhibit PA-induced oxidative stress and inflammatory response in HepG2 cells， improve lipid deposition， and promote autophagy via the AMPK/SIRT1/PGC-1α/mTOR signaling pathway. -
Key words:
- Non-alcoholic Fatty Liver Disease /
- Paeoniflorin /
- Hep G2 Cells
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肝癌是我国常见的恶性肿瘤，同时也是我国死亡率最高的恶性肿瘤之一［1］。肝切除术是肝癌治疗的首选方式，但肝组织具有极为丰富的供血系统，其解剖极其复杂，在手术治疗中极易损伤下腔静脉及肝静脉而导致患者术中大出血［2］。术中大量出血以及术中血制品的输入对患者预后非常不利，不仅增加患者术后并发症的发生率，也增加了患者术后肿瘤复发的风险［3］。近年来，随着微创外科技术的发展，腹腔镜肝切除术逐渐在临床广泛使用，但由于腹腔镜技术对术中要求较高，容易引发大出血，而降低术中出血量、保持腹腔镜手术操作视野清晰是完成腹腔镜肝切除术的基本要求［4］。控制性低中心静脉压（controlling low central venous pressure，CLCVP）技术是指通过多种方式在维持动脉收缩压≥90 mmHg的同时，将中心静脉压控制在0～5 cmH2O，以有效减少术中出血［5-6］。尽管多项研究已经证实CLCVP技术在术中应用的有效性，但其安全性仍受到学者的质疑，尤其对于严重的神经系统并发症仍偶有报道［7-8］。为了进一步分析CLCVP技术应用的安全性以及对患者神经系统的影响，本研究探讨分析硝酸甘油CLCVP对腹腔镜肝切除肝癌患者脑代谢指标及脑血氧饱和度的影响。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选择2020年4月—2023年5月在本院择期行腹腔镜下肝切除术的105例患者作为研究对象，按照随机数字表法，将患者随机分为CLCVP组54例、非CLCVP组51例。
1.2 纳入标准与排除标准
纳入标准：（1）经临床确诊的原发性肝癌患者；（2）肝功能Child-Pugh分级为A级；（3）TNM分期为Ⅰ～Ⅱ期；（4）ASA分级Ⅰ～Ⅱ级；（5）无明显或轻度肝纤维化。排除标准：（1）合并严重心肺肾功能障碍患者；（2）术中转开腹患者；（3）合并凝血功能异常或术前使用抗凝药物患者；（4）合并其他原发性恶性肿瘤患者；（5）合并内分泌系统功能障碍患者；（6）合并免疫功能异常患者。
1.3 方法
两组患者术前常规禁食禁饮，入室后护理人员进行心电图、血压、心率（heart rate，HR）以及脉搏血氧饱和度的常规监测。开放静脉通路，在患者麻醉诱导前给予100～250 mL乳酸钠林格注射液预防患者代谢性酸中毒。监测患者有创动脉血液、中心静脉压（central venous pressure，CVP）以及脑电双频指数。给予患者面罩吸氧，麻醉诱导药物使用0.6 μg/kg舒芬太尼、0.3 mg/kg顺苯磺酸阿曲库铵以及0.3 mg/kg依托咪酯，麻醉诱导后行气管插管机械通气，设定潮气量为8 mL/kg，氧体积分数为60%，正常呼气末CO2维持在35～45 mmHg。患者术中体位采用30°头高脚低位。术中维持麻醉使用顺苯磺酸阿曲库铵、丙泊酚、瑞芬太尼以及七氟烷吸入麻醉，注意调整药物用量，维持患者脑电双频指数在45～65。非CLCVP组术中常规手术操作，保持中心静脉压在6～12 cmH2O之间。CLCVP组术中使用硝酸甘油CLCVP，手术开始后，采用0.2～0.5 μg·kg-1·h-1速率静脉泵注硝酸甘油（北京益民药业有限公司，H11020289），术中根据患者CVP以及血压情况调整硝酸甘油的输注速率直至肝切除，肝切除前将患者CVP控制在目标范围内，即≤5 cmH2O，在CLCVP控制过程中，注意观察患者收缩压变化，若收缩压<90 mmHg时间超过1 min，则给予患者5 mg麻黄碱或100 μg去氧肾上腺素升压。肝切除完毕完成止血后，将输液速度提升至1 000～1 500 mL/h，以快速帮助患者恢复血容量，使CVP恢复至5 cmH2O以上。
1.4 观察指标
记录两组患者围手术期相关指标，包括手术时间、麻醉时间、拔管时间、复苏时间、术中出血量、尿量、术中输液量。分别于麻醉诱导前（T0）、麻醉诱导后5 min（T1）、肝实质离断开始后5 min（T2）、肝切除结束后5 min（T3）、手术结束即刻（T4），记录患者血流动力学指标平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）、HR以及CVP变化情况；记录两组患者脑代谢指标，包括脑氧摄取率（cerebral oxygen extraction rate， CERO2）、脑动-静脉血氧含量差（cerebral artery-jugular vein oxygen content difference，Ca-jvDO2）以及脑动-静脉乳酸盐浓度差（cerebral arteriovenous lactate concentration is poor，Djv-aBL）；并记录患者脑血氧饱和度（regional cerebral oxygen saturation，rSO2）变化情况。分别于术前、术后3 d、术后7 d检测患者肝功能指标变化，包括AST、ALT、TBil水平变化。比较两组患者不良反应发生情况。
1.5 统计学分析
采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以
2. 结果
2.1 一般资料
如表1所示，两组患者的临床资料差异均无统计学意义（P值均>0.05）。
表 1 临床资料比较Table 1. Clinical data comparison指标 CLCVP组（n=54） 非CLCVP组（n=51） 统计值 P值 男/女（例） 34/20 30/21 χ2=0.189 0.664 年龄（岁） 58.49±9.38 59.30±10.22 t=0.423 0.673 BMI（kg/m2） 24.40±3.04 24.16±3.11 t=0.400 0.690 ASA分级（例） χ2=0.382 0.537 Ⅰ级 15 17 Ⅱ级 39 34 肿瘤位置（例） χ2=0.153 0.696 右半肝 45 41 左半肝 9 10 肿瘤直径（cm） 3.85±1.02 3.47±1.10 t=1.838 0.069 肝切除范围（例） χ2=0.743 0.457 局部切除、左外叶 50 45 小体积肝切除 1 2 大体积肝切除 3 4 2.2 两组患者围手术期相关指标比较
CLCVP组患者术中出血量、术中输液量显著低于非CLCVP组（P值均<0.05），而两组患者手术时间、麻醉时间、拔管时间、复苏时间和术中尿量比较，差异均无统计学意义（P值均>0.05）（表2）。
表 2 两组患者围手术期相关指标比较Table 2. Comparison of perioperative related indicators between two groups of patients项目 CLCVP组（n=54） 非CLCVP组（n=51） t值 P值 手术时间（min） 210.58±35.29 217.24±38.22 0.928 0.355 麻醉时间（min） 235.62±26.49 240.25±30.62 0.830 0.409 拔管时间（min） 15.96±2.10 16.38±2.54 0.926 0.357 复苏时间（min） 58.43±13.03 55.49±15.40 1.058 0.293 术中出血量（mL） 240.38±70.95 325.84±90.32 5.408 <0.001 术中尿量（mL） 230.94±69.78 251.67±76.52 1.452 0.150 术中输液量（mL） 1 930.47±352.81 2 454.27±390.46 7.220 <0.001 2.3 术中血流动力学及静脉血氧饱和度（SpO2）比较
两组患者术中（T1～T4时刻）HR较T0时刻均显著降低（P值均<0.05），T2～T4时刻的MAP较T0时刻均显著降低（P值均<0.05），T1～T3时刻的CVP较T0时刻均显著降低（P值均<0.05）。CLCVP组患者术中T2、T3时刻MAP、CVP显著低于非CLCVP组（P值均<0.05），而HR显著高于非CLCVP组（P值均<0.05）（表3）。
表 3 两组患者术中血流动力学及SpO2水平比较Table 3. Comparison of hemodynamic parameters and SpO2 levels between the two groups of patients during surgery时间 MAP（mmHg） HR（次/min） CVP（mmHg） CLCVP组
（n=54）
非CLCVP组（n=51） CLCVP组
（n=54）
非CLCVP组（n=51） CLCVP组
（n=54）
非CLCVP组（n=51） T0 90.48±10.21 91.37±8.33 78.42±8.02 77.93±7.64 8.12±1.93 8.04±1.85 T1 86.79±9.04 88.16±8.30 72.56±10.321） 70.83±8.741） 6.95±1.021） 7.03±1.221） T2 73.29±7.491）2） 80.72±6.401） 71.44±9.301）2） 66.54±7.211） 3.01±0.891）2） 6.84±1.361） T3 72.35±6.501）2） 79.37±7.351） 72.66±12.311）2） 65.35±9.251） 3.51±1.131）2） 6.87±1.051） T4 80.42±9.311） 81.23±8.741） 68.51±11.241） 69.25±9.381） 7.88±1.30 7.92±1.26 F组别 62.725 19.378 131.782 P组别 <0.001 <0.001 <0.001 F时间 30.717 9.443 144.089 P时间 <0.001 0.003 <0.001 F交互 4.206 3.319 58.095 P交互 0.003 0.962 <0.001 注：与同组T0比较，1）P<0.05；与同期非CLCVP组比较，2）P<0.05。
2.4 术中脑代谢指标及脑血氧饱和度比较
T0时刻两组患者CERO2、Ca-jvDO2、Djv-aBL和rSO2比较差异均无统计学意义（P值均>0.05），术中T2～T4时刻两组患者Ca-jvDO2水平较T0时刻显著降低（P值均<0.05），而两组各时间点Ca-jvDO2水平比较仍无显著差异（P值均>0.05）。CLCVP组患者术中T2～T4时刻rSO2较T0时刻显著降低（P值均<0.05），且CLCVP组患者T2、T3时刻rSO2显著低于非CLCVP组（P值均<0.05），而术中各时间点两组CERO2、Djv-aBL均无明显变化（P值均>0.05）（表4）。
表 4 两组患者术中脑代谢指标及rSO2比较Table 4. Comparison of brain metabolic indicators and rSO2 between the two groups of patients during surgery时间 CERO2（%） Ca-jvDO2 Djv-aBL（mmHg） rSO2（%） CLCVP组
（n=54）
非CLCVP组（n=51） CLCVP组
（n=54）
非CLCVP组（n=51） CLCVP组
（n=54）
非CLCVP组（n=51） CLCVP组（n=54） 非CLCVP组（n=51） T0 65.42±5.50 64.95±7.03 56.48±8.39 55.93±7.45 0.12±0.05 0.11±0.06 75.38±4.20 74.95±5.63 T1 64.78±8.35 64.93±7.30 55.68±7.95 55.74±8.40 0.13±0.07 0.11±0.05 75.27±3.93 76.02±4.65 T2 65.02±10.26 65.32±9.37 49.58±7.501） 50.23±6.371） 0.11±0.06 0.13±0.08 66.34±5.121）2） 75.63±4.98 T3 64.25±10.63 64.18±9.80 47.75±6.491） 46.16±9.321） 0.13±0.07 0.12±0.06 65.63±4.951）2） 74.59±5.63 T4 64.28±8.93 64.53±9.21 45.62±10.631） 47.05±11.211） 0.12±0.08 0.12±0.07 74.01±6.931） 75.11±7.05 F组别 0.002 <0.001 0.100 65.054 P组别 0.968 0.998 0.752 <0.001 F时间 0.264 32.683 0.747 24.034 P时间 0.901 <0.001 0.560 <0.001 F交互 0.032 0.489 2.323 21.022 P交互 0.998 0.726 0.056 <0.001 注：与同组T0比较，1）P<0.05；与同期非CLCVP组比较，2）P<0.05。
2.5 手术前后肝功能指标比较
术前两组患者肝功能指标AST、ALT以及TBil差异均无统计学意义（P值均>0.05），术后3 d、术后7 d两组患者肝功能指标AST、ALT以及TBil均较术前显著升高（P值均<0.05），术后3 d、术后7 d CLCVP组患者AST、ALT显著低于非CLCVP组（P值均<0.05），而两组各时间点TBil比较，差异均无统计学意义（P值均>0.05）（表5）。
表 5 两组患者手术前后肝功能指标比较Table 5. Comparison of liver function indicators before and after surgery in two groups of patients时间 AST（U/L） ALT（U/L） TBil（μmol/L） CLCVP组
（n=54）
非CLCVP组（n=51） CLCVP组
（n=54）
非CLCVP组（n=51） CLCVP组
（n=54）
非CLCVP组（n=51） 术前 21.85±6.23 22.06±5.97 30.27±9.83 32.38±10.01 15.05±3.97 14.73±4.10 术后3 d 168.93±40.221）2） 249.52±56.691） 210.37±60.381）2） 275.62±55.261） 40.39±12.311） 39.42±10.211） 术后7 d 80.39±16.031）2） 120.67±25.371） 96.58±14.221）2） 137.63±30.291） 23.48±6.951） 24.58±7.221） F组别 151.250 74.921 0.006 P组别 <0.001 <0.001 0.941 F时间 915.114 902.692 254.592 P时间 <0.001 <0.001 <0.001 F交互 41.779 20.204 0.438 P交互 <0.001 <0.001 0.613 注：与同组术前比较，1）P<0.05；与同期非CLCVP组比较，2）P<0.05。
2.6 并发症发生情况比较
CLCVP组有12例患者发生围手术期并发症，非CLCVP组有8例患者发生围手术期并发症，两组患者围手术期并发症发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.729，P=0.394）（表6）。
表 6 两组患者并发症发生情况比较Table 6. Comparison of complications between the two groups of patients并发症 CLCVP组
（n=54）
非CLCVP组
（n=51）
苏醒延迟［例（%）］ 2（3.70） 1（1.96） 术后24 h低血压［例（%）］ 2（3.70） 2（3.92） 恶心呕吐［例（%）］ 5（9.26） 4（7.84） 头晕［例（%）］ 3（5.56） 1（1.96） 3. 讨论
由于肝组织血管分布十分复杂，且肝脏是一个双重供血器官，血运丰富，因此对肝癌切除术患者而言，术中极容易出现大出血［9］。而术中大出血的发生，延长了门静脉阻断时间以及肝脏解剖分离时间，导致术中肝损伤的进一步加重［10］。根据泊肃叶层流公式，出血量与肝静脉血管壁内外压力梯度和肝静脉血管半径的4次方成正比，这成为CLCVP技术应用减少术中出血量的理论依据［11］。理论上CVP越低，相对出血量也就越少，但在实际应用中，患者CVP越低则血流动力学指标控制越不稳定，对术中的管理也更为复杂，同时过低控制CVP容易出现术中CVP水平的波动，对患者更为不利［12-13］。有研究显示，对于行肝切除术肝癌患者，术中控制CVP在4 cmH2O时，临床应用的效果最佳［14］。尽管CLCVP技术对于减少肝切除肝癌患者术中出血量的有效性已经得到了证实，但是对于其安全性，目前仍存在较大争议。有学者认为，在肝切除术中CLCVP技术的应用以及术中采取反Trendelenburg体位，可导致患者脑灌注压降低，从而增加了患者术中神经系统相关并发症发生的风险［14］。
本研究结果显示，CLCVP组患者术中出血量、术中输液量显著低于非CLCVP组。与Sha等［15］报道结果相似，提示CLCVP技术可以使下腔静脉及其分支静脉塌陷，从而有利于净化手术野及肝脏的游离，有助于手术医生解剖肝后部及其主要肝静脉，从而在横断肝实质时减少术中出血量；同时CLCVP技术的应用可更好地减少由于术中无意损伤肝静脉而引发的大出血，从而有效提高腹腔肝切除术的手术成功率。本研究采用了严格的手术条件，尽量控制患者术中血流动力学的稳定，但发现CLCVP组患者术中HR较非CLCVP组更快，而MAP较非CLCVP组更低。
脑血流量丰富，且脑组织代谢率高，脑组织对于缺血缺氧非常敏感，同时由于其能量储存很少，对于葡萄糖和氧的需求主要依赖于血流提供［16］。因此，维持术中一定的脑血流量便显得尤为重要，在脑组织缺血时，即使轻微的脑血流量改变也可能会导致患者神经细胞损伤，引发不良结局［17-18］。本研究发现，在脑氧代谢指标中，CERO2、Ca-jvDO2、Djv-aBL在两组患者之间的变化无显著差异；但是在对患者rSO2指标的观察上，研究发现，CLCVP组患者术中T2～T4时刻rSO2较T0时刻显著降低，且CLCVP组患者T2、T3时刻rSO2显著低于非CLCVP组。无创脑血氧饱和度监测仪通过近红外光谱检测患者局部rSO2，可有效反映患者脑血流量的变化，rSO2下降表示脑血流量的降低［19-20］。研究发现rSO2检测是一个更为敏感的指标，两组患者术中T2～T4时刻rSO2显著下降，且CLCVP组患者下降更为明显。与Wang等［21］研究结果相似，提示CLCVP技术的应用可减少患者术中脑血流量，这可能导致患者围手术期神经系统并发症风险的增加。而两组患者围手术期并发症发生率比较，差异无统计学意义。考虑由于本研究纳入样本量相对较小，后续研究将进一步扩大样本量，以获得更为可靠的研究结论。
目前，硝酸甘油在CLCVP中的应用仍存在一定争议。有学者认为低剂量的硝酸甘油能使静脉扩张且没有剂量依赖性，此外，硝酸甘油会扩张脑血管，因此对于有脑出血史或颅内高压患者应慎用，避免加重原有病情而引发相关并发症［22］。
综上所述，腹腔镜肝切除术中使用硝酸甘油CLCVP技术，可有效减少肝癌患者术中出血量，临床应用安全性较高，但术中还需进一步加强对患者脑血氧饱和度的监测，尽可能降低患者神经系统并发症发生的风险。
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图 3 PF对HepG2细胞培养液中肝功能指标的影响
Figure 3. PF on liver function indicators in HepG2 cell culture medium
图 4 PF对HepG2细胞培养液中炎性细胞因子的影响
Figure 4. PF on inflammatory cytokines in HepG2 cell culture medium
图 7 PF对HepG2细胞中AMPK/SIRT1/PGC-1α通路的影响
Figure 7. PF on the AMPK/SIRT1/PGC-1α pathway in HepG2 cells
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