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肝内胆管癌间质-免疫微环境内成分及其相互作用
DOI: 10.12449/JCH250331
Components of tumor stroma-immune microenvironment and their interactions in intrahepatic cholangiocarcinoma
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摘要: 肝内胆管癌（ICC）是一种高度恶性的肝脏肿瘤，由于早期无明显症状并缺乏有效的治疗手段，患者5年生存率极低。肿瘤间质-免疫微环境（TSIME）是肿瘤发生与演进过程中局部所处的一个动态变化的复杂生态系统，由多种细胞成分和非细胞成分共同组成，在ICC的发生、增殖、侵袭与进展过程中起着重要的作用，在一定程度上也决定了ICC的异质性及恶性程度。本文就ICC-TSIME内的T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、髓源性抑制细胞等多种细胞成分，趋化因子、细胞因子等非细胞成分，以及其与肿瘤细胞间复杂多变的相互作用机制进行综述，同时对免疫细胞与肿瘤细胞的空间相互作用关系进行综述，以期为ICC的免疫治疗提供潜在的研究方向，为未来更高效、更精确的ICC治疗带来新思路。Abstract: Intrahepatic cholangiocarcinoma （ICC） is a highly malignant liver tumor， and due to the absence of symptoms in its early stage and the lack of effective treatment measures， patients tend to have an extremely low 5-year survival rate. The tumor stroma-immune microenvironment （TSIME） is a complex ecosystem that changes dynamically during tumorigenesis and evolution and consists of a variety of cellular and non-cellular components， and it plays an important role in the development， proliferation， invasion， and progression of ICC and determines the heterogeneity and malignancy of ICC to a certain degree. This article reviews the cellular components （such as T cells， B cells， natural killer cells， dendritic cells， neutrophils， macrophages， myeloid-derived suppressor cells） and non-cellular components （such as chemokines and cytokines） within the ICC TSIME， as well as the complex mechanisms of interaction between these components， and it also reviews the spatial interactions between immune cells and tumor cells， in order to provide potential research directions for ICC immunotherapy and new ideas for the effective and precise treatment of ICC in the future.
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Key words:
- Cholangiocarcinoma /
- Tumor Microenvironment /
- Lymphocytes
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肝癌是我国常见的恶性肿瘤，同时也是我国死亡率最高的恶性肿瘤之一［1］。肝切除术是肝癌治疗的首选方式，但肝组织具有极为丰富的供血系统，其解剖极其复杂，在手术治疗中极易损伤下腔静脉及肝静脉而导致患者术中大出血［2］。术中大量出血以及术中血制品的输入对患者预后非常不利，不仅增加患者术后并发症的发生率，也增加了患者术后肿瘤复发的风险［3］。近年来，随着微创外科技术的发展，腹腔镜肝切除术逐渐在临床广泛使用，但由于腹腔镜技术对术中要求较高，容易引发大出血，而降低术中出血量、保持腹腔镜手术操作视野清晰是完成腹腔镜肝切除术的基本要求［4］。控制性低中心静脉压（controlling low central venous pressure，CLCVP）技术是指通过多种方式在维持动脉收缩压≥90 mmHg的同时，将中心静脉压控制在0～5 cmH2O，以有效减少术中出血［5-6］。尽管多项研究已经证实CLCVP技术在术中应用的有效性，但其安全性仍受到学者的质疑，尤其对于严重的神经系统并发症仍偶有报道［7-8］。为了进一步分析CLCVP技术应用的安全性以及对患者神经系统的影响，本研究探讨分析硝酸甘油CLCVP对腹腔镜肝切除肝癌患者脑代谢指标及脑血氧饱和度的影响。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选择2020年4月—2023年5月在本院择期行腹腔镜下肝切除术的105例患者作为研究对象，按照随机数字表法，将患者随机分为CLCVP组54例、非CLCVP组51例。
1.2 纳入标准与排除标准
纳入标准：（1）经临床确诊的原发性肝癌患者；（2）肝功能Child-Pugh分级为A级；（3）TNM分期为Ⅰ～Ⅱ期；（4）ASA分级Ⅰ～Ⅱ级；（5）无明显或轻度肝纤维化。排除标准：（1）合并严重心肺肾功能障碍患者；（2）术中转开腹患者；（3）合并凝血功能异常或术前使用抗凝药物患者；（4）合并其他原发性恶性肿瘤患者；（5）合并内分泌系统功能障碍患者；（6）合并免疫功能异常患者。
1.3 方法
两组患者术前常规禁食禁饮，入室后护理人员进行心电图、血压、心率（heart rate，HR）以及脉搏血氧饱和度的常规监测。开放静脉通路，在患者麻醉诱导前给予100～250 mL乳酸钠林格注射液预防患者代谢性酸中毒。监测患者有创动脉血液、中心静脉压（central venous pressure，CVP）以及脑电双频指数。给予患者面罩吸氧，麻醉诱导药物使用0.6 μg/kg舒芬太尼、0.3 mg/kg顺苯磺酸阿曲库铵以及0.3 mg/kg依托咪酯，麻醉诱导后行气管插管机械通气，设定潮气量为8 mL/kg，氧体积分数为60%，正常呼气末CO2维持在35～45 mmHg。患者术中体位采用30°头高脚低位。术中维持麻醉使用顺苯磺酸阿曲库铵、丙泊酚、瑞芬太尼以及七氟烷吸入麻醉，注意调整药物用量，维持患者脑电双频指数在45～65。非CLCVP组术中常规手术操作，保持中心静脉压在6～12 cmH2O之间。CLCVP组术中使用硝酸甘油CLCVP，手术开始后，采用0.2～0.5 μg·kg-1·h-1速率静脉泵注硝酸甘油（北京益民药业有限公司，H11020289），术中根据患者CVP以及血压情况调整硝酸甘油的输注速率直至肝切除，肝切除前将患者CVP控制在目标范围内，即≤5 cmH2O，在CLCVP控制过程中，注意观察患者收缩压变化，若收缩压<90 mmHg时间超过1 min，则给予患者5 mg麻黄碱或100 μg去氧肾上腺素升压。肝切除完毕完成止血后，将输液速度提升至1 000～1 500 mL/h，以快速帮助患者恢复血容量，使CVP恢复至5 cmH2O以上。
1.4 观察指标
记录两组患者围手术期相关指标，包括手术时间、麻醉时间、拔管时间、复苏时间、术中出血量、尿量、术中输液量。分别于麻醉诱导前（T0）、麻醉诱导后5 min（T1）、肝实质离断开始后5 min（T2）、肝切除结束后5 min（T3）、手术结束即刻（T4），记录患者血流动力学指标平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）、HR以及CVP变化情况；记录两组患者脑代谢指标，包括脑氧摄取率（cerebral oxygen extraction rate， CERO2）、脑动-静脉血氧含量差（cerebral artery-jugular vein oxygen content difference，Ca-jvDO2）以及脑动-静脉乳酸盐浓度差（cerebral arteriovenous lactate concentration is poor，Djv-aBL）；并记录患者脑血氧饱和度（regional cerebral oxygen saturation，rSO2）变化情况。分别于术前、术后3 d、术后7 d检测患者肝功能指标变化，包括AST、ALT、TBil水平变化。比较两组患者不良反应发生情况。
1.5 统计学分析
采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以
2. 结果
2.1 一般资料
如表1所示，两组患者的临床资料差异均无统计学意义（P值均>0.05）。
表 1 临床资料比较Table 1. Clinical data comparison指标 CLCVP组（n=54） 非CLCVP组（n=51） 统计值 P值 男/女（例） 34/20 30/21 χ2=0.189 0.664 年龄（岁） 58.49±9.38 59.30±10.22 t=0.423 0.673 BMI（kg/m2） 24.40±3.04 24.16±3.11 t=0.400 0.690 ASA分级（例） χ2=0.382 0.537 Ⅰ级 15 17 Ⅱ级 39 34 肿瘤位置（例） χ2=0.153 0.696 右半肝 45 41 左半肝 9 10 肿瘤直径（cm） 3.85±1.02 3.47±1.10 t=1.838 0.069 肝切除范围（例） χ2=0.743 0.457 局部切除、左外叶 50 45 小体积肝切除 1 2 大体积肝切除 3 4 2.2 两组患者围手术期相关指标比较
CLCVP组患者术中出血量、术中输液量显著低于非CLCVP组（P值均<0.05），而两组患者手术时间、麻醉时间、拔管时间、复苏时间和术中尿量比较，差异均无统计学意义（P值均>0.05）（表2）。
表 2 两组患者围手术期相关指标比较Table 2. Comparison of perioperative related indicators between two groups of patients项目 CLCVP组（n=54） 非CLCVP组（n=51） t值 P值 手术时间（min） 210.58±35.29 217.24±38.22 0.928 0.355 麻醉时间（min） 235.62±26.49 240.25±30.62 0.830 0.409 拔管时间（min） 15.96±2.10 16.38±2.54 0.926 0.357 复苏时间（min） 58.43±13.03 55.49±15.40 1.058 0.293 术中出血量（mL） 240.38±70.95 325.84±90.32 5.408 <0.001 术中尿量（mL） 230.94±69.78 251.67±76.52 1.452 0.150 术中输液量（mL） 1 930.47±352.81 2 454.27±390.46 7.220 <0.001 2.3 术中血流动力学及静脉血氧饱和度（SpO2）比较
两组患者术中（T1～T4时刻）HR较T0时刻均显著降低（P值均<0.05），T2～T4时刻的MAP较T0时刻均显著降低（P值均<0.05），T1～T3时刻的CVP较T0时刻均显著降低（P值均<0.05）。CLCVP组患者术中T2、T3时刻MAP、CVP显著低于非CLCVP组（P值均<0.05），而HR显著高于非CLCVP组（P值均<0.05）（表3）。
表 3 两组患者术中血流动力学及SpO2水平比较Table 3. Comparison of hemodynamic parameters and SpO2 levels between the two groups of patients during surgery时间 MAP（mmHg） HR（次/min） CVP（mmHg） CLCVP组
（n=54）
非CLCVP组（n=51） CLCVP组
（n=54）
非CLCVP组（n=51） CLCVP组
（n=54）
非CLCVP组（n=51） T0 90.48±10.21 91.37±8.33 78.42±8.02 77.93±7.64 8.12±1.93 8.04±1.85 T1 86.79±9.04 88.16±8.30 72.56±10.321） 70.83±8.741） 6.95±1.021） 7.03±1.221） T2 73.29±7.491）2） 80.72±6.401） 71.44±9.301）2） 66.54±7.211） 3.01±0.891）2） 6.84±1.361） T3 72.35±6.501）2） 79.37±7.351） 72.66±12.311）2） 65.35±9.251） 3.51±1.131）2） 6.87±1.051） T4 80.42±9.311） 81.23±8.741） 68.51±11.241） 69.25±9.381） 7.88±1.30 7.92±1.26 F组别 62.725 19.378 131.782 P组别 <0.001 <0.001 <0.001 F时间 30.717 9.443 144.089 P时间 <0.001 0.003 <0.001 F交互 4.206 3.319 58.095 P交互 0.003 0.962 <0.001 注：与同组T0比较，1）P<0.05；与同期非CLCVP组比较，2）P<0.05。
2.4 术中脑代谢指标及脑血氧饱和度比较
T0时刻两组患者CERO2、Ca-jvDO2、Djv-aBL和rSO2比较差异均无统计学意义（P值均>0.05），术中T2～T4时刻两组患者Ca-jvDO2水平较T0时刻显著降低（P值均<0.05），而两组各时间点Ca-jvDO2水平比较仍无显著差异（P值均>0.05）。CLCVP组患者术中T2～T4时刻rSO2较T0时刻显著降低（P值均<0.05），且CLCVP组患者T2、T3时刻rSO2显著低于非CLCVP组（P值均<0.05），而术中各时间点两组CERO2、Djv-aBL均无明显变化（P值均>0.05）（表4）。
表 4 两组患者术中脑代谢指标及rSO2比较Table 4. Comparison of brain metabolic indicators and rSO2 between the two groups of patients during surgery时间 CERO2（%） Ca-jvDO2 Djv-aBL（mmHg） rSO2（%） CLCVP组
（n=54）
非CLCVP组（n=51） CLCVP组
（n=54）
非CLCVP组（n=51） CLCVP组
（n=54）
非CLCVP组（n=51） CLCVP组（n=54） 非CLCVP组（n=51） T0 65.42±5.50 64.95±7.03 56.48±8.39 55.93±7.45 0.12±0.05 0.11±0.06 75.38±4.20 74.95±5.63 T1 64.78±8.35 64.93±7.30 55.68±7.95 55.74±8.40 0.13±0.07 0.11±0.05 75.27±3.93 76.02±4.65 T2 65.02±10.26 65.32±9.37 49.58±7.501） 50.23±6.371） 0.11±0.06 0.13±0.08 66.34±5.121）2） 75.63±4.98 T3 64.25±10.63 64.18±9.80 47.75±6.491） 46.16±9.321） 0.13±0.07 0.12±0.06 65.63±4.951）2） 74.59±5.63 T4 64.28±8.93 64.53±9.21 45.62±10.631） 47.05±11.211） 0.12±0.08 0.12±0.07 74.01±6.931） 75.11±7.05 F组别 0.002 <0.001 0.100 65.054 P组别 0.968 0.998 0.752 <0.001 F时间 0.264 32.683 0.747 24.034 P时间 0.901 <0.001 0.560 <0.001 F交互 0.032 0.489 2.323 21.022 P交互 0.998 0.726 0.056 <0.001 注：与同组T0比较，1）P<0.05；与同期非CLCVP组比较，2）P<0.05。
2.5 手术前后肝功能指标比较
术前两组患者肝功能指标AST、ALT以及TBil差异均无统计学意义（P值均>0.05），术后3 d、术后7 d两组患者肝功能指标AST、ALT以及TBil均较术前显著升高（P值均<0.05），术后3 d、术后7 d CLCVP组患者AST、ALT显著低于非CLCVP组（P值均<0.05），而两组各时间点TBil比较，差异均无统计学意义（P值均>0.05）（表5）。
表 5 两组患者手术前后肝功能指标比较Table 5. Comparison of liver function indicators before and after surgery in two groups of patients时间 AST（U/L） ALT（U/L） TBil（μmol/L） CLCVP组
（n=54）
非CLCVP组（n=51） CLCVP组
（n=54）
非CLCVP组（n=51） CLCVP组
（n=54）
非CLCVP组（n=51） 术前 21.85±6.23 22.06±5.97 30.27±9.83 32.38±10.01 15.05±3.97 14.73±4.10 术后3 d 168.93±40.221）2） 249.52±56.691） 210.37±60.381）2） 275.62±55.261） 40.39±12.311） 39.42±10.211） 术后7 d 80.39±16.031）2） 120.67±25.371） 96.58±14.221）2） 137.63±30.291） 23.48±6.951） 24.58±7.221） F组别 151.250 74.921 0.006 P组别 <0.001 <0.001 0.941 F时间 915.114 902.692 254.592 P时间 <0.001 <0.001 <0.001 F交互 41.779 20.204 0.438 P交互 <0.001 <0.001 0.613 注：与同组术前比较，1）P<0.05；与同期非CLCVP组比较，2）P<0.05。
2.6 并发症发生情况比较
CLCVP组有12例患者发生围手术期并发症，非CLCVP组有8例患者发生围手术期并发症，两组患者围手术期并发症发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.729，P=0.394）（表6）。
表 6 两组患者并发症发生情况比较Table 6. Comparison of complications between the two groups of patients并发症 CLCVP组
（n=54）
非CLCVP组
（n=51）
苏醒延迟［例（%）］ 2（3.70） 1（1.96） 术后24 h低血压［例（%）］ 2（3.70） 2（3.92） 恶心呕吐［例（%）］ 5（9.26） 4（7.84） 头晕［例（%）］ 3（5.56） 1（1.96） 3. 讨论
由于肝组织血管分布十分复杂，且肝脏是一个双重供血器官，血运丰富，因此对肝癌切除术患者而言，术中极容易出现大出血［9］。而术中大出血的发生，延长了门静脉阻断时间以及肝脏解剖分离时间，导致术中肝损伤的进一步加重［10］。根据泊肃叶层流公式，出血量与肝静脉血管壁内外压力梯度和肝静脉血管半径的4次方成正比，这成为CLCVP技术应用减少术中出血量的理论依据［11］。理论上CVP越低，相对出血量也就越少，但在实际应用中，患者CVP越低则血流动力学指标控制越不稳定，对术中的管理也更为复杂，同时过低控制CVP容易出现术中CVP水平的波动，对患者更为不利［12-13］。有研究显示，对于行肝切除术肝癌患者，术中控制CVP在4 cmH2O时，临床应用的效果最佳［14］。尽管CLCVP技术对于减少肝切除肝癌患者术中出血量的有效性已经得到了证实，但是对于其安全性，目前仍存在较大争议。有学者认为，在肝切除术中CLCVP技术的应用以及术中采取反Trendelenburg体位，可导致患者脑灌注压降低，从而增加了患者术中神经系统相关并发症发生的风险［14］。
本研究结果显示，CLCVP组患者术中出血量、术中输液量显著低于非CLCVP组。与Sha等［15］报道结果相似，提示CLCVP技术可以使下腔静脉及其分支静脉塌陷，从而有利于净化手术野及肝脏的游离，有助于手术医生解剖肝后部及其主要肝静脉，从而在横断肝实质时减少术中出血量；同时CLCVP技术的应用可更好地减少由于术中无意损伤肝静脉而引发的大出血，从而有效提高腹腔肝切除术的手术成功率。本研究采用了严格的手术条件，尽量控制患者术中血流动力学的稳定，但发现CLCVP组患者术中HR较非CLCVP组更快，而MAP较非CLCVP组更低。
脑血流量丰富，且脑组织代谢率高，脑组织对于缺血缺氧非常敏感，同时由于其能量储存很少，对于葡萄糖和氧的需求主要依赖于血流提供［16］。因此，维持术中一定的脑血流量便显得尤为重要，在脑组织缺血时，即使轻微的脑血流量改变也可能会导致患者神经细胞损伤，引发不良结局［17-18］。本研究发现，在脑氧代谢指标中，CERO2、Ca-jvDO2、Djv-aBL在两组患者之间的变化无显著差异；但是在对患者rSO2指标的观察上，研究发现，CLCVP组患者术中T2～T4时刻rSO2较T0时刻显著降低，且CLCVP组患者T2、T3时刻rSO2显著低于非CLCVP组。无创脑血氧饱和度监测仪通过近红外光谱检测患者局部rSO2，可有效反映患者脑血流量的变化，rSO2下降表示脑血流量的降低［19-20］。研究发现rSO2检测是一个更为敏感的指标，两组患者术中T2～T4时刻rSO2显著下降，且CLCVP组患者下降更为明显。与Wang等［21］研究结果相似，提示CLCVP技术的应用可减少患者术中脑血流量，这可能导致患者围手术期神经系统并发症风险的增加。而两组患者围手术期并发症发生率比较，差异无统计学意义。考虑由于本研究纳入样本量相对较小，后续研究将进一步扩大样本量，以获得更为可靠的研究结论。
目前，硝酸甘油在CLCVP中的应用仍存在一定争议。有学者认为低剂量的硝酸甘油能使静脉扩张且没有剂量依赖性，此外，硝酸甘油会扩张脑血管，因此对于有脑出血史或颅内高压患者应慎用，避免加重原有病情而引发相关并发症［22］。
综上所述，腹腔镜肝切除术中使用硝酸甘油CLCVP技术，可有效减少肝癌患者术中出血量，临床应用安全性较高，但术中还需进一步加强对患者脑血氧饱和度的监测，尽可能降低患者神经系统并发症发生的风险。
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注： CAF，癌相关成纤维细胞；CTL，细胞毒性T淋巴细胞；DC，树突状细胞；FDC，滤泡树突细胞；GM-CSF，巨噬细胞集落刺激因子；MDSC，髓源性抑制细胞；OS，总生存期；TAM，肿瘤相关巨噬细胞；TAN，肿瘤相关中性粒细胞；Th，辅助性T淋巴细胞；TLS，三级淋巴结构；Treg，调节性T淋巴细胞。
图 1 TSIME中TIL间的相互作用
Figure 1. Interaction between TIL in TSIME
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