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HBV相关慢加急性肝衰竭患者短期预后的影响因素分析
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.01.012
Influencing factors for the short-term prognosis of patients with HBV-related acute-on-chronic liver failure
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摘要:
目的 分析探究影响HBV相关慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)短期预后的危险因素。 方法 收集2009年1月—2019年12月西安交通大学第二附属医院收治的240例非肝移植HBV-ACLF患者的临床资料，按照入院后28 d和90 d存活情况进行分组(28 d:生存组164例，死亡组76例；90 d:生存组140例，死亡组100例)。收集患者发病诱因、肝功能指标、MELD评分、MELD-Na评分和出现的并发症等资料。计量资料用2组间比较采用Mann-Whithey U检验，计数资料2组间比较采用χ2检验。根据ROC曲线，计算ROC曲线下面积(AUC)，采用约登指数确定临界值，HBV-ACLF短期预后的危险因素分析采用logistic多因素回归分析。 结果 HBV-ACLF患者的诱因主要包括HBV自发激活(55.6%)、核苷类似物停药或耐药引起HBV激活(25.2%)等。依28 d存活情况分组，基线资料中年龄、PTA、NLR、血钠、MELD评分、MELD-Na评分、TBil水平2组间比较差异均有统计学意义(Z值分别为-2.400、-6.015、-5.070、-5.103、-5.044、-7.430、-6.637，P值均＜0.05)；依90 d生存情况分组，基线资料中年龄、PTA、NLR、血钠、MELD评分、MELD-Na评分、TBil、胆固醇水平2组间比较差异均有统计学意义(Z值分别为-2.205、-7.728、-3.335、-4.015、-6.053、-7.908、-6.655、-3.607，P值均＜0.05)。logistic多因素回归分析显示，TBil＞260.20 mmol/L、PTA＜24.8%、NLR＞5.63、血钠＜130.8 mmol/L、MELD＞17.84分、MELD-Na＞25.1分是影响患者28 d生存的独立危险因素[OR(95%CI)分别为4.572 (1.321~15.823)、8.934(3.026~26.374)、2.632(1.126~6.152)、27.467(6.113~123.423)、4.303(1.048~17.663)、3.453(1.614~7.387)，P值均＜0.05]；TBil＞260.20 mmol/L、PTA＜25.5%、血钠＜135.3 mmol/L、MELD＞17.84分、MELD-Na＞25.1分是影响患者90 d生存的独立危险因素[OR(95%CI)分别为5.148(1.918~13.822)、15.718(5.161~47.866)、10.080(3.244~31.323)、11.157(2.580~48.254)、4.391(2.057~9.372)，P值均＜0.05]。240例患者中160例(66.7%)90 d内发生感染，其中细菌感染140例、病毒感染12例，真菌感染8例。160例出现感染的患者其90 d病死率显著高于无感染的患者(46.3% vs 32.5%, χ2=6.720，P=0.010)。240例患者中176例28 d内出现腹水，44例出现胸腔积液，36例发生急性肾损伤，60例发生肝性脑病，12例发生消化道出血, 2组间急性肾损伤、Ⅲ~Ⅳ度肝性脑病、消化道出血所占比例比较差异均有统计学意义(χ2值分别为64.088、29.811、7.797, P值均＜0.05)。 结论 HBV-ACLF患者基线TBil、PTA、血钠、MELD评分、MELD-Na评分是影响患者28 d和90 d预后的独立危险因素。HBV激活引起的肝脏炎症坏死是ACLF的始动因素，而感染、急性肾损伤、肝性脑病和消化道出血是影响患者预后的主要的并发症。 Abstract:Objective To investigate the influencing factors for the short-term prognosis of patients with HBV-related acute-on-chronic liver failure (HBV-ACLF). Methods Clinical data were collected from 240 HBV-ACLF patients without liver transplantation who were admitted To The Second Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University from January 2009 to December 2019, and the patients were divided into groups according to survival on days 28 and 90 after admission (28-day survival group with 164 patients and 28-day death group with 76 patients; 90-day survival group with 140 patients and 90-day death group with 100 patients). The data collected included predisposing factors, liver function parameters, Model for End-Stage Liver Disease (MELD) score, MELD combined with serum sodium concentration (MELD-Na) score, and complications. The Mann-Whitney U test was used for comparison of continuous data between two groups, and the chi-square test was used for comparison of categorical data between two groups. The receiver operating characteristic (ROC) curve was plotted to calculate the area under the ROC curve (AUC), and a multivariate logistic regression analysis was used to investigate the risk factors for the short-term prognosis of HBV-ACLF. Results The main predisposing factors of HBV-ACLF included spontaneous activation of HBV (55.6%) and HBV activation caused by the withdrawal of or resistance to nucleoside analogues (25.2%). There were significant differences in age, prothrombin time activity (PTA), neutrophil-lymphocyte ratio (NLR), serum sodium, MELD score, MELD-Na score, and total bilirubin (TBil) at baseline between the 28-day survival group and the 28-day death group (Z=-2.400, -6.015, -5.070, -5.103, -5.044, -7.430, and -6.637, all P < 0.05), and there were also significant differences in age, PTA, NLR, serum sodium, MELD score, MELD-Na, TBil, and cholesterol at baseline between the 90-day survival group and the 90-day death group (Z=-2.205, -7.728, -3.335, -4.015, -6.053, -7.908, -6.655, and -3.607, all P < 0.05). The multivariate logistic regression analysis showed that TBil > 260.20 mmol/L (odds ratio [OR]=4.572, 95% confidence interval [CI]: 1.321-15.823, P < 0.05), PTA < 24.8% (OR=8.934, 95%CI: 3.026-26.374, P < 0.05), NLR > 5.63 (OR=2.632, 95%CI: 1.126-6.152, P < 0.05), serum sodium < 130.8 mmol/L (OR=27.467, 95%CI: 6.113-123.423, P < 0.05), MELD score > 17.84 (OR=4.303, 95%CI: 1.048-17.663, P < 0.05), and MELD-Na score > 25.1 (OR=3.453, 95%CI: 1.614-7.387, P < 0.05) were independent risk factors for 28-day survival; TBil > 260.20 mmol/L (OR=5.148, 95%CI: 1.918-13.822, P < 0.05), PTA < 25.5% (OR=15.718, 95%CI: 5.161-47.866, P < 0.05), serum sodium < 135.3 mmol/L (OR=10.080, 95%CI: 3.244-31.323, P < 0.05), MELD score > 17.84 (OR=11.157, 95%CI: 2.580-48.254, P < 0.05), MELD-Na score > 25.1 (OR=4.391, 95%CI: 2.057-9.372, P < 0.05) were independent risk factors for 90-day survival. Among the 240 patients, 160 (66.7%) experienced infection within 90 days, among whom 140 had bacterial infection, 12 had viral infection, and 8 had fungal infection. The 160 patients with infection had a significantly higher 90-day mortality rate than the patients without infection (46.3% vs 32.5%, χ2=6.720, P=0.010). Of all 240 patients, 176 had ascites, 44 had pleural effusion, 36 had acute renal injury, 60 had hepatic encephalopathy, and 12 had gastrointestinal bleeding within 28 days, and there were significant differences in the proportion of patients with acute renal injury, grade Ⅲ-Ⅳ hepatic encephalopathy, or gastrointestinal bleeding between the 28-day survival group and the 28-day death group (χ2=64.088, 29.811, 7.797, all P < 0.05). Conclusion TBil, PTA, serum sodium, MELD score, and MELD-Na score at baseline are independent risk factors for the 28- and 90-day prognosis of HBV-ACLF. Liver inflammation and necrosis caused by HBV activation may be the initiating factor for ACLF, and infection, acute renal injury, hepatic encephalopathy, and gastrointestinal bleeding are the main complications affecting the prognosis of patients. -
Key words:
- Hepatitis B Virus /
- Acute-On-Chronic Liver Failure /
- Prognosis
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肝衰竭是多种因素引起的严重肝损伤，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群[1-2]。乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭(hepatitis B virus related acute-on-chronic liver failure, HBV-ACLF)是我国ACLF最主要的类型，临床表现复杂，常合并多器官衰竭，短期病死率高。HBV相关肝衰竭是临床上常见的急危重症，病情进展快，预后差[3]。导致肝衰竭加重的病因及诱因很多，且ACLF是一个动态的过程，目前无法在入院时对患者预后做出准确的判断，HBV-ACLF患者的预后判断主要应用MELD和改良的MELD来评估，本研究探究不同因素，如肝功能指标、MELD评分情况、MELD-Na评分情况、粒细胞淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)、血钠以及合并感染等对肝衰竭患者预后的影响，希望用于临床诊治的指导。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性分析416例2009年1月—2019年12月在本院感染科住院治疗且具有完整临床资料的肝衰竭患者资料，排除非乙型肝炎基础上的肝衰竭(药物性、自身免疫性、酒精性、遗传代谢性、心衰及其他不明原因等90例)、合并肝癌(56例)及失访(30例)的患者，最后纳入了240例HBV-ACLF患者，240例患者住院90 d内未进行肝移植。
1.2 HBV-ACLF诊断标准
纳入标准：(1)HBsAg阳性；(2)符合《肝衰竭诊治指南(2018版)》[4]中慢加急性(或亚急性)肝衰竭诊断标准。排除标准：存在下列任意一项者予以排除。(1)由其他肝炎病毒感染、乙醇、药物、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病、中毒等其他原因或合并该类疾病导致的肝衰竭；(2)对于AFP≥400 ng/ml的HBV相关肝衰竭患者，行肝脏影像学检查诊断为肝脏肿瘤的患者；(3)对于AFP＜400 ng/ml的HBV相关肝衰竭患者，影像学和病理学活检发现肝脏肿瘤者；(4)妊娠、生殖腺胚胎肿瘤及其他肿瘤患者；(5)伴有弥漫性血管内凝血及使用华法林等抗凝剂；(6)合并高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑梗死、脑出血、慢性阻塞性肺病患者。
1.3 HBV-ACLF并发症的诊断标准
ACLF主要的并发症包括腹水、胸水、感染、肝性脑病、急性肾损伤、上消化道出血等。腹水、胸水的诊断主要依靠体格检查和B超。感染主要结合临床指标及实验室诊断依据。准急性肾损伤的诊断标准根据2015年国际腹水俱乐部(ICA)更新的指南[5]，48 h内SCr升高≥0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)，或7 d内SCr较基线升高≥50%。肝性脑病的诊断标准根据West Haven诊断分级标准[6]。HBV自发激活的诊断标准：排除其他原因1个月内ALT升高＞5×ULN且HBV DNA＞103 IU/ml[7]。核苷类似物停药导致HBV激活是指在使用核苷类似物治疗期间，患者HBV DNA下降且ALT正常，在停止使用后出现HBV自发激活；核苷类似物耐药导致HBV激活是指在使用核苷类似物期间，患者出现HBV自发激活。
1.4 数据收集及分组
收集资料包括性别、年龄、现病史、起病诱因、并发症(有无腹水、胸水、肝性脑病、细菌感染、急性肾损伤、消化道出血)以及实验室检查，包括血常规(白细胞、血小板、淋巴细胞)、凝血功能(凝血酶原时间、PTA、INR)及各项生化指标(TBil、ALT、AST、GGT、ALP、Alb、SCr、血钠等)和病毒学指标(HBV DNA定量和HBeAg)。通过门诊病历系统或者电话随访采集患者自诊断后3个月内的生存情况。将患者按照入院后28 d和90 d是否生存设为生存组和死亡组，对比分析生存组和死亡组患者的差异性。分析每个患者入院时基线检测结果、MELD评分和MELD-Na评分等评价指标，对比不同组患者的指标，分析生存组和死亡组患者之间检验指标的异同性。评价指标：MELD评分=9.6×ln(肌酐mg/dl)+3.8×ln(胆红素mg/dl)+11.2×ln(INR)+6.4;MELD-Na评分=MELD+1.59×(135-Na), 公式中血清钠水平＞135 mmol/L者按135 mmol/L计算，血清钠水平＜120 mmol/L者按120 mmol/L计算，120 mmol/L≤血清钠水平≤135 mmol/L者按照具体数值计算。
1.5 伦理学审查
本研究方案由西安交通大学第二附属医院伦理委员会审批，批号：2020016。
1.6 统计学方法
应用SPSS 18.0统计软件进行数据分析。计量资料用M(P25~P75)表示，2组间比较采用Mann-Whithey U检验；计数资料2组间比较采用χ2检验。绘制ROC曲线，计算ROC曲线下面积(AUC)，根据约登指数确定临界值，HBV-ACLF短期预后的危险因素分析采用logistic多因素回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料
240例患者中男180例，女60例，年龄49.50(34.00~55.00)岁。96.5%的患者在基线时可以检测到HBV DNA，log10HBV DNA平均为(6.3±1.7) IU/ml，60.5%的患者可以检测到HBeAg阳性。240例患者入院后均给予核苷和核苷酸类药物(NAs)口服抗病毒治疗，其中大部分患者应用抗病毒药物恩替卡韦(88.2%)，其他包括富马酸丙酚替诺福韦(3%)、拉米夫定(3.7%)、替诺福韦(2.8%)和替比夫定(0.5%)。患者28 d(生存组164例，死亡组76例)和90 d(生存组140例，死亡组100例)病死率分别是为31.6%(76/240)、41.6%(100/240)。
2.2 HBV-ACLF诱因
HBV激活是HBV-ACLF最主要诱因(81.1%)，主要原因包括HBV自发激活(55.6%)、核苷类似物停药或耐药引起HBV激活(25.2%)、劳累(20.4%)、肝毒性药物(8.0%)以及细菌感染(6.8%)等常见诱因，30%患者合并2种以上诱因，有3%患者未找到明确的诱因。
2.3 2组患者基线数据的比较
28 d基线指标年龄、PTA、NLR、血钠、MELD评分、MELD-Na、TBil水平2组间比较差异均有统计学意义(P值均＜0.05)；90 d基线指标年龄、PTA、NLR、血钠、MELD评分、MELD-Na、TBil、胆固醇水平2组间比较差异均有统计学意义(P值均＜0.05)(表 1，2)。
表 1 2组患者基线数据的比较(依28 d生存情况分组)项目 生存组(n=164) 死亡组(n=76) 统计值 P值 年龄(岁) 49.00(32.00~54.00) 51.50(46.25~58.50) Z=-2.400 0.016 男/女(例) 120/44 60/16 χ2=0.924 0.336 PTA (%) 37.05(29.50~39.70) 21.90(18.53~32.10) Z=-6.015 ＜0.001 NLR 2.55(1.79~4.15) 5.42(3.02~8.09) Z=-5.070 ＜0.001 血钠(mmol/L) 137.20(134.40~139.10) 133.35(128.93~137.65) Z=-5.103 ＜0.001 MELD评分 18.14(15.25~22.00) 23.13(18.95~26.15) Z=-5.044 ＜0.001 MELD-Na评分 20.37(15.56~22.53) 27.62(23.14~33.42) Z=-7.430 ＜0.001 TBil (mmol/L) 242.25(228.50~311.90) 372.25(297.90~463.77) Z=-6.637 ＜0.001 血小板计数(109/L) 97.50(52.00~158.00) 100.00(55.75~139.25) Z=-0.464 0.643 SCr(μmol/L) 57.87(46.36~69.61) 59.05(48.23~71.59) Z=-0.464 0.643 胆固醇(mmol/L) 2.28(1.43~2.78) 1.94(1.46~2.29) Z=-1.232 0.218 AFP(ng/ml) 16.36(5.33~104.10) 30.06(5.44~571.23) Z=-1.645 0.100 表 2 2组患者基线数据的比较(依90 d生存情况分组)项目 生存组(n=140) 死亡组(n=100) 统计值 P值 年龄(岁) 49.00(33.00~54.00) 51.00(43.00~57.00) Z=-2.205 0.027 男/女(例) 100/40 80/20 χ2=2.286 0.131 PTA(%) 38.20(33.50~39.80) 23.50(19.20~31.50) Z=-7.728 ＜0.001 NLR 2.64(1.87~4.94) 3.69(2.48~7.63) Z=-3.335 ＜0.001 血钠(mmol/L) 137.00(134.70~139.00) 133.40(130.20~139.50) Z=-4.015 ＜0.001 MELD评分 17.60(14.22~21.25) 22.00(20.15~26.01) Z=-6.053 ＜0.001 MELD-Na评分 18.56(15.25~22.40) 27.26(21.32~32.85) Z=-7.908 ＜0.001 TBil (mmol/L) 234.20(224.40~309.70) 343.06(277.92~442.55) Z=-6.655 ＜0.001 血小板计数(109/L) 102.00(57.00~151.00) 93.00(52.00~140.00) Z=-0.423 0.673 SCr(μmol/L) 58.33(48.24~69.61) 54.50(47.41~68.03) Z=-0.619 0.536 胆固醇(mmol/L) 2.33(1.53~2.91) 1.93(1.36~2.28) Z=-3.607 ＜0.001 AFP(ng/ml) 14.98(5.22~90.70) 41.52(7.12~248.70) Z=-1.881 0.060 2.4 logistic多因素回归分析
采用ROC曲线分析TBil、PTA、MELD评分、NLR、血钠和MELD-Na评分对28 d和90 d生存的预测价值，用约登指数计算各指标临界值，结果见表 3。按上述界值对患者进行分组，分别纳入28 d和90 d logistic多因素回归分析，结果显示，TBil＞260.2 mmol/L、PTA＜24.8%、NLR＞5.63、血钠＜130.8 mmol/L、MELD＞17.84分、MELD-Na＞25.1分是影响患者28 d生存的独立危险因素(P值均＜0.05)(表 4)；TBil＞260.2 mmol/L、PTA＜25.5%、血钠＜135.3 mmol/L、MELD＞17.84分、MELD-Na＞25.1分是影响患者90 d生存的独立危险因素(P值均＜0.05)(表 5)。
表 3 各指标的AUC和临界值(基于28 d、90 d生存情况)指标 28 d 90 d AUC(95%CI) 临界值 P值 AUC(95%CI) 临界值 P值 TBil(mmol/L) 0.769(0.704~0.834) 260.2 ＜0.001 0.761(0.698~0.824) 260.2 ＜0.001 PTA(%) 0.732(0.661~0.803) 24.8 ＜0.001 0.781(0.720~0.842) 25.5 ＜0.001 NLR 0.705(0.633~0.777) 5.63 ＜0.001 0.611(0.536~0.686) 3.55 0.004 血钠(mmol/L) 0.720(0.646~0.795) 130.8 ＜0.001 0.660(0.582~0.738) 135.3 ＜0.001 MELD评分 0.705(0.636~0.774) 17.84 ＜0.001 0.735(0.671~0.799) 17.84 ＜0.001 MELD-Na评分 0.802(0.744~0.860) 25.1 ＜0.001 0.807(0.752~0.861) 25.1 ＜0.001 表 4 HBV-ACLF患者基线数据与28 d预后的多因素分析指标 OR(95%CI) P值 校正OR(95%CI) 校正P值 TBil＞260.2 mmol/L 10.861(4.905~24.048) ＜0.001 4.572(1.321~15.823) 0.016 PTA＜24.8% 10.278(5.183~20.382) ＜0.001 8.934(3.026~26.374) ＜0.001 NLR＞5.63 4.146(2.259~7.611) ＜0.001 2.632(1.126~6.152) 0.026 血钠＜130.8 mmol/L 14.182(6.099~32.978) ＜0.001 27.467(6.113~123.423) ＜0.001 MELD评分＞17.84 14.087(4.915~40.377) ＜0.001 4.303(1.048~17.663) 0.043 MELD-Na评分＞25.1 6.717(3.683~12.248) ＜0.001 3.453(1.614~7.387) ＜0.001 表 5 HBV-ACLF患者基线数据与90 d预后的多因素分析指标 OR(95%CI) P值 校正OR(95%CI) 校正P值 TBil＞260.2 mmol/L 12.410(6.201~24.836) ＜0.001 5.148(1.918~13.822) 0.001 PTA＜25.5% 21.000(9.290~47.471) ＜0.001 15.718(5.161~47.866) ＜0.001 NLR＞3.55 3.182(1.856~5.454) ＜0.001 1.066(0.443~2.563) 0.887 血钠＜135.3 mmol/L 3.879(2.255~6.671) ＜0.001 10.080(3.244~31.323) ＜0.001 MELD评分＞17.84 25.412(8.860~72.885) ＜0.001 11.157(2.580~48.254) 0.001 MELD-Na评分＞25.1 7.111(3.975~12.721) ＜0.001 4.391(2.057~9.372) ＜0.001 2.5 并发症与预后
240例患者中90 d内发生感染者共计160例，其中发生细菌感染140例，病毒感染12例，真菌感染8例，总的感染率为66.7%。合并细菌感染的患者病死率明显增加，160例出现感染的患者其90 d病死率显著高于无感染的患者(46.3% vs 32.5%, χ2=6.720，P=0.010)。在明确感染部位的患者中，肠道感染8例，腹腔感染48例，上呼吸道感染24例，肺部感染36例，皮肤感染8例，泌尿系感染8例，口腔感染4例，其中20例出现1个以上部位的感染。
240例患者在28 d内有176例出现腹水，44例出现胸腔积液，36例发生急性肾损伤，60例发生肝性脑病(Ⅰ度4例，Ⅱ度24例，Ⅲ度24例，Ⅳ度8例)，12例发生消化道出血。2组间急性肾损伤、Ⅲ~Ⅳ度肝性脑病、消化道出血所占比例比较差异均有统计学意义(P值均＜0.05)(表 6)。
表 6 HBV-ACLF患者并发症与28 d预后的关系并发症 生存组(n=164) 死亡组(n=76) χ2值 P值 腹水[例(%)] 116(71) 60(79) 1.793 0.181 胸腔积液[例(%)] 28(17) 16(21) 0.549 0.459 急性肾损伤[例(%)] 4(2) 32(42) 64.088 ＜0.001 Ⅲ~Ⅳ度肝性脑病[例(%)] 8(5) 24(32) 29.811 ＜0.001 消化道出血[例(%)] 4(2) 8(11) 7.797 ＜0.001 3. 讨论
本研究发现HBV-ACLF最常见诱因是HBV激活，主要是自发激活，其次是由于核苷类似物停药或耐药。HBV自发激活的患者有一大共性就是未规律治疗。导致HBV激活的原因众多，可大致分为HBV自发激活和HBV再激活，前者往往没有明确的诱因，患者的机体对HBV的免疫反应被重新激活，导致在慢性肝病的基础上发生急性暴发性肝损伤，其本质可能是HBV复制进入再活跃期，并且导致宿主免疫反应被再次激活，过激的免疫反应导致ACLF的发生[8]；另一些则有明确的诱因，如化疗、HIV感染、使用免疫抑制剂、停用抗病毒药物或产生抗病毒药物耐药，这种情况称为HBV再激活，再激活的发生率相对较低，大部分出现在特定人群如肿瘤化疗或长期使用糖皮质激素治疗的患者，其发生率在10%~40%[9]。目前，关于HBV自发激活导致的ACLF应用抗病毒药物已经成为一种共识，但是其循证医学证据尚不足以说明抗病毒药物在ACLF中的作用，因为有学者[8]认为，患者的ACLF是由HBV大量激活复制后导致的过激的免疫病理损伤所致(如炎症因子风暴、瀑布样炎性损伤等)，这一过程发生之后，疾病的整体预后将取决于肝细胞的坏死程度，而不是HBV的病毒载量，因此抗病毒治疗的意义在早期更加重要，在疾病进展的中后期，病毒载量下降并不能终止过激的免疫反应。
HBV-ACLF预后相关危险因素越来越被学者重视，本研究发现, 基线TBil＞260.2 mmol/L，PTA＜24.8%，MELD评分＞17.84、低钠血症、NLR＞5.63均影响患者28 d预后。胆红素水平越高，凝血功能越差，患者的预后越差，这一结论在多篇文献中已经进行相关报道[10-11]，本研究回归分析发现TBil＞260.2 mmol/L的患者，其28 d死亡风险是TBil≤260.2 mmol/L组的4.6倍，PTA＜24.8%组的患者28 d死亡风险是PTA≥24.8%组的8.9倍(P值均＜0.001)，在观察90 d预后结果显示，PTA＜25.5%的患者死亡风险为PTA≥25.5%组患者的15.7倍。胆红素具有细胞毒性和神经毒性[12]，由于肝脏合成功能衰竭，凝血因子合成减少，导致凝血功能障碍。有研究[13-14]表明，肝衰竭患者入院后，对TBil和PTA动态变化监测的意义较其固定检测更有助于判断患者的预后。
MELD评分＞17.84患者的28 d死亡风险是MELD评分≤17.84患者的4.3倍(P＜0.001)，90 d预后分析中这一数字达到了11.2倍(P＜0.001)。Wiesner等[15]发现在尚未进行肝移植的患者中，MELD评分＞18的患者3个月病死率约为29%，MELD评分可以作为评价ACLF患者短期预后的预测因子。MELD评分内容包括TBil、SCr、INR和肝硬化病因4个内容，相比传统Child-Pugh评分，具有结合患者肾功能、评分具有连续性等优点，本研究再次证明，MELD评分在评价患者28 d和90 d预后中均有重要意义，本研究得出的界值为17.84，接近18，用MELD评分评价HBV-ACLF非肝移植患者的预后，18或许可以作为一个有效的界值。由于本研究属于回顾性研究，具有一定的局限性。在收集患者资料的过程中，发现多数患者住院期间未查平均动脉压和动脉血气分析，无法采用其他评分系统来评价患者预后，但MELD评分可以在没有这些数据的情况下评价患者预后。
国外学者[16]发现，NLR可以预测ACLF患者的预后，在ACLF发生的前30天，NLR和MELD评分对预后的判断是最准确的。国内也有学者对NLR的价值进行相关研究，吴杜鹃等[17]发现，NLR＞6.12时，患者的病死率明显增高，而NLR＜3.99时，病死率明显下降。本研究通过回归分析发现，NLR＞5.63患者的28 d死亡风险是NLR≤5.63患者的2.63倍(P＜0.001)，NLR＞5.63是影响HBV-ACLF短期预后的独立危险因素。NLR升高常意味着患者机体处于感染状态或炎症反应较重，可以反应机体的炎症状态和免疫调节过程的整体状态，在炎性疾病和感染性疾病中发挥了积极作用，可作为良好的预测指标。临床中此比值可能对ACLF患者的28 d生存率有重要意义，机制尚不明确，需大量数据进一步分析。
低钠血症是肝硬化患者预后不良的危险因素，肝硬化患者由于晚期出现功能性肾损伤，导致肾脏对钠和水的保留比例出现失衡，从而会导致低钠血症和低渗透压。国外一项研究[18]表明，低钠血症同时也对ACLF的预后具有预测价值，该研究表明无低钠血症的ACLF患者3个月生存率为58.7%，而伴有低钠血症的ACLF患者3个月生存率仅为35.8%，在90 d预后观察中，血钠＜135.3 mmol/L的患者病死率达到58.3%(64/108)。ACLF合并低钠血症的研究国内还尚未见详细报道，但本研究也证明合并低钠血症的ACLF患者预后不佳，因此血钠这一指标无论在肝硬化还是ACLF患者中都需要加以注意，应尽量避免患者出现低钠血症。MELD评分和血清Na水平都可以影响患者的预后，因此，Biggins等[19]将这两个指标结合得到的MELD-Na评分，也是预测HBV-ACLF患者预后的良好指标。在本实验中，用MELD-Na评分绘制的28 d和90 d AUC分别达到0.802和0.807(P值均＜0.001)，均大于MELD评分(P值均＜0.001)，说明与MELD评分相比，MELD-Na评分对HBV-ACLF患者的短期生存情况预测价值更高。但二者都具有回顾性研究的局限性。
HBV-ACLF临床表现复杂，其并发症主要包括腹水、胸水、感染、急性肾损伤、上消化道出血等。本研究中，患者住院期间发生感染的风险较高，总的感染率为67.7%，感染多为临床诊断，从数据可以得出，细菌感染仍为终末期肝病患者最常发生的感染，发生率约58.3%，而真菌感染率相对较低，仅为3.3%，与梁东[20]报道的10%相差较大，分析其原因可能是本院在长期使用抗细菌药物时为预防真菌感染，通常会加用抗真菌药物预防真菌感染，同时还会常规嘱患者使用碳酸氢钠溶液漱口预防真菌感染。此外，部分真菌感染症状不典型，难以与细菌感染相互区分，而临床中可能会通过患者的发热症状、血常规等经验性判断患者存在细菌感染，殊不知部分真菌感染可能存在相同症状。因此本研究中的数据也存在低估真菌感染发生率的可能。因此在临床中如果遇到患者出现感染症状，细菌和真菌同步筛查，才能准确定位，精准施治。
在ACLF合并的并发症方面，肝性脑病和急性肾损伤值得特别关注。肝性脑病是各种急慢性和终末期肝病最常见的并发症，也是患者死亡的重要原因。本研究发现Ⅱ度以上肝性脑病患者的28 d病死率约为75%，而没有肝性脑病，或者Ⅱ度及以下的肝性脑病患者的28 d病死率为25%，结果具有统计学意义(P＜0.001)，已有研究[21]表明，肝性脑病的分级越高，病死率越高。近年来，对轻微肝性脑病的研究已成为一个新的热点，肝性脑病和患者的预后还有更多内容值得探索。急性肾损伤是ACLF患者后期并发症之一，也是判断预后的一个非常重要的指标。在本研究中，死亡组的急性肾损伤发生率高达42.10%，ACLF合并急性肾损伤的患者病死率明显升高。有研究[22]表明，发生急性肾损伤的患者血钠水平较未发生急性肾损伤的患者更低，在HBV-ACLF患者合并自发性细菌性腹膜炎的患者中，急性肾损伤和低钠血症显著相关。在本研究中，由于不确定患者是否患有自发性细菌性腹膜炎，因此这一结论尚待研究，但就本研究的结果来看，低钠血症仍是提示HBV-ACLF患者短期预后不良的独立危险因素。
肝衰竭患者出现消化道出血的常见原因有3个，分别是弥漫性胃肠道黏膜出血、食管胃底静脉曲张破裂出血和本身合并有其他消化道疾病导致的出血[23]，在消化内镜下可以作鉴别。然而ACLF患者往往合并凝血功能异常，消化内镜检查风险较大，多数医生对这类患者行内镜检查还是持慎重态度，因此大部分ACLF合并消化道出血的患者其出血原因尚不明确。不同原因导致的消化道出血，对ACLF患者预后的影响程度也不同，同时消化道出血还是导致肝性脑病的诱因之一，本研究综合所有消化道出血原因得出的结论，生存组和死亡组患者消化道出血存在统计学差异(P＜0.001)，生存组患者消化道出血的发生率仅为2.4%，而死亡组患者的消化道出血的发生率高达10.5%。为探究不同原因的出血对患者预后的影响，还需要结合患者消化内镜结果进一步研究。
本例中，患者入院后给予的治疗总体包括对症治疗、预防并发症、抗感染，部分患者由于胆红素水平较高或上升速度较快，给予血浆置换治疗，所有患者均未进行肝移植。但由于资料较多，且经治的医生不同，很难做到治疗的一致性，是本回顾性研究的局限性所在。此外，本研究中28 d和90 d病死率分别为31.6%和41.6%，相比COSSH-ACLF前瞻性、多中心队列得出的39.3%和51.1%较低，分析原因可能是部分患者入院时处于ACLF前期，在这一时期及时干预，积极采取病因治疗和综合治疗，防治并发症，因此这部分患者的预后较好，使得整体病死率下降。
综上，HBV-ACLF患者基线时NLR＞5.63、低钠血症、MELD评分＞18分、高胆红素及严重凝血功能障碍均是影响HBV-ACLF预后的独立危险因素。HBV激活引起的肝脏炎症坏死是ACLF的始动因素，而感染、急性肾损伤、肝性脑病和消化道出血是影响患者预后的主要的并发症。患者在住院期间往往出现新的并发症，临床医师需要严密关注并评估疾病严重程度，以便更准确的判断患者的预后。
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表 1 2组患者基线数据的比较(依28 d生存情况分组)
项目 生存组(n=164) 死亡组(n=76) 统计值 P值 年龄(岁) 49.00(32.00~54.00) 51.50(46.25~58.50) Z=-2.400 0.016 男/女(例) 120/44 60/16 χ2=0.924 0.336 PTA (%) 37.05(29.50~39.70) 21.90(18.53~32.10) Z=-6.015 ＜0.001 NLR 2.55(1.79~4.15) 5.42(3.02~8.09) Z=-5.070 ＜0.001 血钠(mmol/L) 137.20(134.40~139.10) 133.35(128.93~137.65) Z=-5.103 ＜0.001 MELD评分 18.14(15.25~22.00) 23.13(18.95~26.15) Z=-5.044 ＜0.001 MELD-Na评分 20.37(15.56~22.53) 27.62(23.14~33.42) Z=-7.430 ＜0.001 TBil (mmol/L) 242.25(228.50~311.90) 372.25(297.90~463.77) Z=-6.637 ＜0.001 血小板计数(109/L) 97.50(52.00~158.00) 100.00(55.75~139.25) Z=-0.464 0.643 SCr(μmol/L) 57.87(46.36~69.61) 59.05(48.23~71.59) Z=-0.464 0.643 胆固醇(mmol/L) 2.28(1.43~2.78) 1.94(1.46~2.29) Z=-1.232 0.218 AFP(ng/ml) 16.36(5.33~104.10) 30.06(5.44~571.23) Z=-1.645 0.100 
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表 2 2组患者基线数据的比较(依90 d生存情况分组)
项目 生存组(n=140) 死亡组(n=100) 统计值 P值 年龄(岁) 49.00(33.00~54.00) 51.00(43.00~57.00) Z=-2.205 0.027 男/女(例) 100/40 80/20 χ2=2.286 0.131 PTA(%) 38.20(33.50~39.80) 23.50(19.20~31.50) Z=-7.728 ＜0.001 NLR 2.64(1.87~4.94) 3.69(2.48~7.63) Z=-3.335 ＜0.001 血钠(mmol/L) 137.00(134.70~139.00) 133.40(130.20~139.50) Z=-4.015 ＜0.001 MELD评分 17.60(14.22~21.25) 22.00(20.15~26.01) Z=-6.053 ＜0.001 MELD-Na评分 18.56(15.25~22.40) 27.26(21.32~32.85) Z=-7.908 ＜0.001 TBil (mmol/L) 234.20(224.40~309.70) 343.06(277.92~442.55) Z=-6.655 ＜0.001 血小板计数(109/L) 102.00(57.00~151.00) 93.00(52.00~140.00) Z=-0.423 0.673 SCr(μmol/L) 58.33(48.24~69.61) 54.50(47.41~68.03) Z=-0.619 0.536 胆固醇(mmol/L) 2.33(1.53~2.91) 1.93(1.36~2.28) Z=-3.607 ＜0.001 AFP(ng/ml) 14.98(5.22~90.70) 41.52(7.12~248.70) Z=-1.881 0.060
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表 3 各指标的AUC和临界值(基于28 d、90 d生存情况)
指标 28 d 90 d AUC(95%CI) 临界值 P值 AUC(95%CI) 临界值 P值 TBil(mmol/L) 0.769(0.704~0.834) 260.2 ＜0.001 0.761(0.698~0.824) 260.2 ＜0.001 PTA(%) 0.732(0.661~0.803) 24.8 ＜0.001 0.781(0.720~0.842) 25.5 ＜0.001 NLR 0.705(0.633~0.777) 5.63 ＜0.001 0.611(0.536~0.686) 3.55 0.004 血钠(mmol/L) 0.720(0.646~0.795) 130.8 ＜0.001 0.660(0.582~0.738) 135.3 ＜0.001 MELD评分 0.705(0.636~0.774) 17.84 ＜0.001 0.735(0.671~0.799) 17.84 ＜0.001 MELD-Na评分 0.802(0.744~0.860) 25.1 ＜0.001 0.807(0.752~0.861) 25.1 ＜0.001
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表 4 HBV-ACLF患者基线数据与28 d预后的多因素分析
指标 OR(95%CI) P值 校正OR(95%CI) 校正P值 TBil＞260.2 mmol/L 10.861(4.905~24.048) ＜0.001 4.572(1.321~15.823) 0.016 PTA＜24.8% 10.278(5.183~20.382) ＜0.001 8.934(3.026~26.374) ＜0.001 NLR＞5.63 4.146(2.259~7.611) ＜0.001 2.632(1.126~6.152) 0.026 血钠＜130.8 mmol/L 14.182(6.099~32.978) ＜0.001 27.467(6.113~123.423) ＜0.001 MELD评分＞17.84 14.087(4.915~40.377) ＜0.001 4.303(1.048~17.663) 0.043 MELD-Na评分＞25.1 6.717(3.683~12.248) ＜0.001 3.453(1.614~7.387) ＜0.001
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表 5 HBV-ACLF患者基线数据与90 d预后的多因素分析
指标 OR(95%CI) P值 校正OR(95%CI) 校正P值 TBil＞260.2 mmol/L 12.410(6.201~24.836) ＜0.001 5.148(1.918~13.822) 0.001 PTA＜25.5% 21.000(9.290~47.471) ＜0.001 15.718(5.161~47.866) ＜0.001 NLR＞3.55 3.182(1.856~5.454) ＜0.001 1.066(0.443~2.563) 0.887 血钠＜135.3 mmol/L 3.879(2.255~6.671) ＜0.001 10.080(3.244~31.323) ＜0.001 MELD评分＞17.84 25.412(8.860~72.885) ＜0.001 11.157(2.580~48.254) 0.001 MELD-Na评分＞25.1 7.111(3.975~12.721) ＜0.001 4.391(2.057~9.372) ＜0.001
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表 6 HBV-ACLF患者并发症与28 d预后的关系
并发症 生存组(n=164) 死亡组(n=76) χ2值 P值 腹水[例(%)] 116(71) 60(79) 1.793 0.181 胸腔积液[例(%)] 28(17) 16(21) 0.549 0.459 急性肾损伤[例(%)] 4(2) 32(42) 64.088 ＜0.001 Ⅲ~Ⅳ度肝性脑病[例(%)] 8(5) 24(32) 29.811 ＜0.001 消化道出血[例(%)] 4(2) 8(11) 7.797 ＜0.001
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