病原学阴性肝脓肿的临床特征分析
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.01.022
Clinical features of culture-negative liver abscess
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摘要:
目的 对比病原学阴性肝脓肿(CNLA)与病原学阳性肝脓肿(CPLA)的临床特点及预后,为早期诊断及有效治疗提供参考。 方法 回顾性分析2005年—2018年空军军医大学第二附属医院收治的371例肝脓肿病例,其中病原学检查阳性(CPLA组)145例(39.1%),病原学阴性(CNLA组)226例(60.9%)。比较CNLA组与CPLA组的临床特点、实验室检查、影像学资料及预后。满足正态分布或近似正态分布的计量资料两组间比较采用t检验; 非正态分布的计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料组间比较采用χ2或Fisher精确检验。 结果 与CNLA组比较,CPLA组患者年龄较大(t=-3.464,P=0.001),多合并糖尿病(χ2=17.362,P<0.001)、心血管疾病(χ2=10.827,P=0.001);CNLA组多合并AIDS(χ2=4.354,P=0.037)。与CNLA组比较,CPLA组白细胞计数及中性粒细胞百分比、ALP、GGT、TBil升高更明显(U值分别为20 393、19 711、18 586、19 349、18 496,P值均<0.05),白蛋白降低更显著(t=3.348,P=0.001),基线APACHEⅡ评分≥16分占比更高(χ2=9.550,P=0.002)。CPLA组脓肿直径多大于5 cm,与CPLA组比较差异有统计学意义(χ2=53.61,P<0.001)。CNLA组选用单纯抗感染治疗相对较多(19.9%),但两组仍以抗感染联合B超或CT引导下脓肿穿刺引流为主要治疗方法。两组患者在住院天数、复发率及病死率方面差异均无统计学意义(P值均>0.05)。 结论 CNLA组患者年龄较小,不易出现较重的炎症反应和肝功能不全,脓肿直径小不易穿刺引流多见,但整体预后与CPLA无明显差异。常规覆盖肺炎克雷伯菌的经验性抗感染治疗对CNLA患者有效。 Abstract:Objective To investigate the clinical features and prognosis of culture-negative liver abscess (CNLA) versus culture-positive liver abscess (CPLA), and to provide a reference for early diagnosis and effective treatment. Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 371 patients with liver abscess who were admitted to The Second Affiliated Hospital of Air Force Medical University from 2005 to 2018, among whom 145 (39.1%) had positive results of pathogen test (CPLA group) and 226 (60.9%) had negative results (CNLA group). The two groups were compared in terms of clinical features, laboratory examination, imaging data, and prognosis. The t-test was used for comparison of normally distributed or approximately normally distributed continuous data between two groups, and the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between two groups; the chi-square test or the Fisher's exact test was used for comparison of categorical data between two groups. Results Compared with the CNLA group, the CPLA group had a significantly older age (t=-3.464, P=0.001) and a significantly higher proportion of patients with diabetes (χ2=17.362, P < 0.001) or cardiovascular disease (χ2=10.827, P=0.001), and compared with the CPLA group, the CNLA group had a significantly higher proportion of patients with AIDS (χ2=4.354, P=0.037). Compared with the CNLA group, the CPLA group had significantly greater increases in leukocyte count, percentage of neutrophils, alkaline phosphatase, gamma-glutamyl transpeptidase, and total bilirubin (U=20393, 19711, 18586, 19349, and 18496, all P < 0.05), a significantly greater reduction in albumin (t=3.348, P=0.001), and a significantly higher proportion of patients with a baseline APACHE Ⅱ score of ≥16 (χ2=9.550, P=0.002). Compared with the CNLA group, the CPLA group had a significantly higher proportion of tumors with a diameter of > 5 cm (χ2=53.61, P < 0.001). In the CNLA group, 19.9% of the patients were treated with anti-infective therapy alone, while for both groups, anti-infective therapy combined with ultrasound- or CT-guided percutaneous drainage was the main treatment method. There were no significant differences in the length of hospital stay, recurrence rate, and mortality rate between the two groups (all P > 0.05). Conclusion Compared with CPLA patients, CNLA patients tend to have a younger age and are less likely to develop severe inflammatory response and liver insufficiency, with a smaller diameter of abscess which is less likely to be treated by percutaneous drainage, while there is no significant difference in prognosis between CPLA patients and CNLA patients. -
Key words:
- Liver Abscess /
- Bacterial Infections /
- Signs and Symptoms
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肝细胞癌(HCC)是常见的消化系统恶性肿瘤之一, 其恶性程度高, 增殖能力强, 患者预后差。2018年, 全球新发肝癌84.1万例, 在恶性肿瘤发病率排名第6位, 死亡78.1万例[1]; 2015年我国的新发肝癌约37.0万例, 死亡人数约32.6万例[2]。因此, 寻找肝癌预后评估的生物标志物具有重要的临床意义。
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD是参与磷酸戊糖途径(pentose phosphate pathway, PPP)的第一种酶, 也是PPP的限速酶, 糖酵解产生的6-磷酸葡萄糖在G6PD的催化下进入PPP, 产生细胞活动所需要的能量[3]。研究发现, G6PD在黑色素瘤[4]、乳腺癌[5]、肺癌[6-7]、肝癌[8-9]、结直肠癌[10]等恶性肿瘤中表达升高, 在肿瘤的发生发展中起重要作用。
淋巴细胞/单核细胞比值(LMR)是反映机体炎症和免疫状态的一项敏感指标, 已被证实可用于预测卵巢癌[11]、肺癌[12]和肝癌[13]等实体肿瘤的预后。本文通过分析G6PD在肝癌组织中的表达与预后的关系, 以及不同G6PD表达水平患者的临床指标差异, 探讨G6PD表达在HCC预后评估中的临床价值。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
收集2016年6月—2018年1月在本院就诊的44例首诊HCC患者的肝癌组织和相应的癌旁组织标本, 及其临床信息和实验室检查结果。纳入标准: (1)所有患者均符合《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》[14]; (2)有完整的基本资料和实验室检测结果(肝肾功能、血常规、凝血指标和肿瘤标志物)。排除标准: (1)合并其他恶性肿瘤或有全身感染症状; (2)术前接受过其他方式治疗。
1.2 仪器试剂
采用贝克曼奥林巴斯5800全自动生化分析仪检测肝肾功能, 贝克曼库尔特全自动血细胞分析仪H750检测血常规。贝克曼ACLTOP检测凝血指标。BeckmanDX1800全自动化学发光仪测定AFP。BIO-RAD荧光定量PCR系统CFX ConnectTM检测基因表达。
1.3 方法
使用Trizol(美国Thermo公司)提取组织RNA。逆转录试剂盒FSQ-301(日本TOYOBO公司)合成cDNA。β-actin为内参基因, 进行qPCR。G6PD: 上游5′-AACATCGCCTGCGTTATCCTC-3′, 下游5′-ACGTCCCGGATGATCCCAA-3′; β-actin: 上游5′-CCTCGCCTTTGCCGATCC-3′, 下游5′-GGATCTTCATGAGGTAGTC AGTC-3′。
用Gene Expression Profiling Interactive Analysis(GEPIA)数据库分析G6PD在HCC组织中的表达。Kaplan Meier Plotter(KM plotter)数据库评估HCC组织中G6PD表达水平与预后。
1.4 伦理学审查
本研究方案经由武汉大学中南医院伦理委员会审批, 批号: 2017058。
1.5 统计学方法
采用SPSS 21.0软件进行数据分析。正态分布的计量资料以x±s表示, 2组间比较采用t检验; 偏态分布的计量资料以M(P25~P75)表示, 2组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料2组间比较采用Fisher确切概率法; Spearman相关用来分析G6PD与LMR的相关性; 采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 肝癌组织中G6PD mRNA表达
运用RT-qPCR检测44例HCC患者肝癌组织和癌旁肝脏组织中G6PD的mRNA表达水平。结果发现, G6PD mRNA在癌组织中表达明显高于癌旁组织(Z=-3.221, P=0.001), 癌组织G6PD表达水平是癌旁组织的2.09倍(图 1a)。
2.2 低G6PD组和高G6PD组的HCC患者基本资料
根据G6PD mRNA表达水平中位数, 将患者分为G6PD高表达组(n=22)及低表达组(n=22)。两组患者在年龄、性别、HBV DNA检测阳性率和TNM分期上差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表 1)。
表 1 HCC患者低G6PD组和高G6PD组的基本资料指标 低G6PD组(n=22) 高G6PD组(n=22) P值 年龄(岁) 57.04±9.88 52.00±8.74 0.080 男/女(例) 17/5 17/5 1.000 HBV DNA(例) 0.537 <500 IU/ml 7 10 ≥500 IU/ml 15 12 TNM分期(例) 0.736 Ⅰ~Ⅱ 15 17 Ⅲ~Ⅳ 7 5 2.3 肝癌患者预后与G6PD表达的关系分析
运用GEPIA数据库分析肝癌组织(n=369)和癌旁组织(n=160)中的G6PD表达。结果发现, G6PD在癌组织中表达明显高于癌旁组织(P<0.01)(图 1b)。运用KM plotter数据库, 分析两组患者预后差异。结果发现, G6PD高表达是不良预后的危险因素: 总生存期(HR=1.84, 95%CI: 1.30~2.61; P=0.000 52)和无进展生存期(HR=1.75, 95%CI: 1.27~2.42;P=0.000 54), 即G6PD高表达患者预后不良(图 1c、d)。
2.4 肝癌组织中G6PD表达与临床指标的关系
为了进一步比较肝癌患者中G6PD mRNA表达与临床指标的关系, 比较HCC患者低G6PD组(n=22)和高G6PD组(n=22)的肝功能、血常规、凝血功能和AFP差异。
结果显示, LMR在高G6PD组患者中明显低于低G6PD组(P=0.011), 其他指标两组间差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表 2)。
表 2 肝癌患者G6PD表达水平与术前临床指标关系指标 低G6PD组(n=22) 高G6PD组(n=22) 统计值 P值 ALT(U/L) 41.09±28.89 43.64±39.56 t=-0.244 0.809 AST(U/L) 49.00±33.74 47.23±30.33 t=0.183 0.855 总胆红素(μmol/L) 16.60±6.83 20.44±8.93 t=-1.604 0.116 直接胆红素(μmol/L) 4.49±2.82 4.94±2.20 t=-0.579 0.566 间接胆红素(μmol/L) 12.35±4.96 15.05±7.87 t=-1.335 0.187 TP(g/L) 66.80±5.96 67.58±6.27 t=-0.422 0.675 Alb(g/L) 39.66±3.75 39.65±5.63 t=0.006 0.995 Glb(g/L) 27.14±4.17 27.92±4.82 t=-0.575 0.568 GGT(U/L) 61.00±46.68 66.05±43.69 t=-0.366 0.716 ALP(U/L) 103.82±52.41 108.05±56.92 t=-0.256 0.799 WBC(×109/L) 5.35±1.66 5.61±2.34 t=-0.413 0.682 RBC(×1012/L) 4.24±0.85 4.41±0.70 t=-0.691 0.494 HGB(g/L) 129.59±25.11 135.34±18.16 t=-0.844 0.404 PLT(×109/L) 150.10±54.03 173.19±82.75 t=-1.052 0.229 中性粒细胞计数(×109/L) 3.41±1.64 3.80±1.80 t=-0.717 0.478 淋巴细胞计数(×109/L) 1.39±0.55 1.19±0.59 t=1.116 0.271 单核细胞计数(×109/L) 0.42±0.14 0.50±0.21 t=-1.531 0.134 LMR 3.49±1.44 2.45±0.96 t=2.681 0.011 PT(s) 11.59±1.06 11.70±0.88 t=-0.348 0.730 INR 1.06±0.10 1.07±0.08 t=-0.295 0.770 PTTA(%) 97.81±14.29 97.15±15.26 t=0.143 0.887 APTT(s) 32.20±2.78 32.63±3.65 t=-0.433 0.668 TT(s) 14.97±1.22 14.30±1.77 t=1.438 0.158 FIB(mg/dl) 286.61±56.74 308.19±81.70 t=-0.994 0.326 AFP(μg/L) 143.80(6.22~2 386.96) 1 481.35(56.20~4 453.63) Z=-1.723 0.085 2.5 G6PD表达与LMR相关性分析
进一步分析G6PD mRNA表达量与LMR相关性, 结果显示G6PD表达水平与LMR呈负相关(r=-0.439, P=0.005)(图 2), 提示G6PD表达与免疫功能、炎症状态有关。
3. 讨论
HCC是一种进展迅速, 恶性程度高, 预后极差的肿瘤[15]。随着各种分子生物学层面的研究深入, 越来越多的研究表明肝癌的发生发展常伴随着糖代谢紊乱[16]、多种基因表达改变和信号通路异常[17]。
肿瘤细胞由于瓦伯格效应(Warburg effect)主要通过糖酵解的方式分解葡萄糖获能, 所产生的6-磷酸葡萄糖可以通过PPP为核苷酸、脂质等生物分子合成提供前体以及NADPH[16, 18]。本研究发现G6PD基因在HCC中表达明显高于配对癌旁组织。相关研究指出, PI3K/Akt、Ras和Src等促癌信号通路的过度激活, 可通过翻译后调控机制促进G6PD激活[3], 从而引起肿瘤组织中G6PD表达升高, 产生的高水平NADPH可以减少细胞活性氧(ROS)的生成[19]。ROS在多种癌症中被检测到, 一方面被认为可以激活肿瘤信号, 但同时ROS累积也能启动氧化应激诱导肿瘤细胞的死亡, 肿瘤细胞G6PD表达升高, 可以减少升高的ROS, 建立氧化还原平衡[20]。同时细胞内ROS累积会引起NF-κB的激活, 可引起大量细胞因子如IL-6、IL-24、IL-32等的释放, 细胞因子招募单核细胞、巨噬细胞到肿瘤部位, 引起肿瘤微环境炎症反应, 促进肿瘤发展[21]。
已经有研究证实HBV感染会引起G6PD的升高[22], 同时HBV感染可能会引起肿瘤微环境炎症反应, 引起免疫细胞数量和状态改变[23]。而高LMR是多种癌症预后的保护因素[9, 24], 在肝癌的相关研究[25]中, 肝癌术前LMR可分为高值组(≥3.03)和低值组(<3.03), 高LMR组患者肝癌切除术后5年生存率较好。也有学者[26]指出肝移植术后LMR<2.75的患者的5年生存率明显低于LMR≥2.75的患者。而本研究发现LMR在G6PD高表达组中明显低于G6PD低表达组, 且肝癌组织中G6PD表达水平与LMR呈负相关, 提示G6PD高表达的HCC患者不良预后可能与肿瘤微环境炎症有关。
综上, 在肝癌组织中高G6PD的表达与不良预后有关, G6PD高表达和低表达组的LMR有明显差异, 且G6PD的表达量与LMR呈负相关, 提示G6PD表达可能与肿瘤微环境炎症反应有关。本研究所用样本量较小, 具体的分子机制尚需进一步研究。
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表 1 两组患者基线情况比较
项目 CNLA组(n=226) CPLA组(n=145) 统计值 P值 性别[例(%)] χ2=0.094 0.759 男 154(68.1) 101(69.6) 女 72(21.9) 44(20.4) 年龄(岁) 53.4±15.1 58.1±13.0 t=-3.464 0.001 基础疾病[例(%)] 糖尿病 48(21.2) 60(41.4) χ2=17.362 <0.001 胆道病 50(22.1) 21(14.5) χ2=3.333 0.068 肝硬化 14(6.2) 9(6.2) χ2=0 0.996 手术史 35(15.5) 20(13.8) χ2=0.201 0.645 心血管疾病 30(13.3) 39(26.9) χ2=10.827 0.001 肿瘤 24(10.6) 10(6.9) χ2=1.471 0.225 肾脏疾病 16(7.1) 8(5.5) χ2=0.356 0.551 AIDS 13(5.8) 2(1.4) χ2=4.354 0.037 隐源性肝脓肿 70(31.0) 53(36.5) χ2=1.240 0.265 APACHEⅡ评分[例(%)] χ2=9.550 0.002 <16分 163(72.1) 82(56.5) ≥16分 63(27.9) 63(43.5) 表 2 两组患者临床表现、实验室检查及影像学检查比较
项目 CNLA组(n=226) CPLA组(n=145) 统计值 P值 临床症状(例) 发热 189 130 χ2=2.662 0.103 腹痛 83 52 χ2=0.028 0.866 消化道症状 9 11 χ2=2.249 0.134 实验室检查 白细胞计数(×109/L) 11.75(1.75~27.97) 14.25(1.16~46.60) U=20 393 <0.001 中性粒细胞百分比(%) 82.5(33.9~98.3) 85.7(67.4~98.9) U=19 711 0.001 血红蛋白(g/L) 109.4±14.7 104.9±15.9 t=1.490 0.137 ALT(U/L) 78(9~679) 78(11~715) U=17 027 0.524 ALP(U/L) 57(22~574) 127(6~1189) U=18 586 0.029 GGT(U/L) 67(12~791) 164(4~1200) U=19 349 0.003 TBil(μmol/L) 25.0(6.7~434.8) 26.0(6.1~309.1) U=18 496 0.036 Alb(g/L) 33.2±4.6 31.0±5.3 t=3.348 0.001 影像学特点(例) 多个 65 54 χ2=2.916 0.080 双侧 65 45 χ2=0.037 0.847 直径>5 cm 97 118 χ2=53.61 <0.001 气腔形成 26 14 χ2=0.314 0.575 分隔形成 21 16 χ2=0.299 0.585 并发症(例) 肺炎 50 38 χ2=0.814 0.367 胸腔积液 29 11 χ2=2.527 0.112 感染性休克 7 3 0.746 其他部位脓肿 8 14 χ2=1.248 0.264 表 3 两组患者治疗方法及疾病转归情况比较
项目 CNLA组(n=226) CPLA组(n=145) 统计值 P值 治疗方法[例(%)] 0.004 单纯抗生素 45(19.9) 12(8.3) 抗生素+穿刺引流 177(78.3) 131(90.3) 手术 2(0.8) 2(1.4) 住院天数(d) 17(3~35) 18(7~47) U=17 716.5 0.185 复发[例(%)] 19(8.4) 15(10.3) χ2=0.398 0.528 死亡[例(%)] 3(1.3) 2(1.4) χ2=0.003 0.958 -
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