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线粒体障碍在非酒精性脂肪性肝炎中的作用机制

蔡恬莹 黄美州 陈浩 钱保林 付文广

刘明君, 刘颖娟, 杨桂, 等. 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶表达与肝细胞癌预后的关系[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 37(8): 1856-1860. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.08.021.
引用本文: 刘明君, 刘颖娟, 杨桂, 等. 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶表达与肝细胞癌预后的关系[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 37(8): 1856-1860. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.08.021.
LIU MJ, LIU YJ, YANG G, et al. Association of the expression of glucose-6-phosphate dehydrogenase with the prognosis of hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Hepatol, 2021, 37(8): 1856-1860. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.08.021.
Citation: LIU MJ, LIU YJ, YANG G, et al. Association of the expression of glucose-6-phosphate dehydrogenase with the prognosis of hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Hepatol, 2021, 37(8): 1856-1860. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.08.021.

线粒体障碍在非酒精性脂肪性肝炎中的作用机制

DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.08.045
基金项目: 

四川省科技项目基金 (2017SZYZF0015)

利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明:蔡恬莹负责课题设计,资料分析和撰写论文;黄美州、陈浩、钱保林参与收集数据,修改论文;付文广负责拟定写作思路,指导撰写文章并最后定稿。
详细信息
    通信作者:

    付文广,fuwg@swmu.edu.cn

  • 中图分类号: R575.5

Mechanism of action of mitochondrial disorders in nonalcoholic steatohepatitis

Research funding: 

Foundation of Science and Technology Projects of Sichuan Province (2017SZYZF0015)

  • 摘要: 非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种以肝脂肪变性、肝细胞炎症和肝纤维化为主要特征的常见慢性肝病。研究表明,线粒体内脂质代谢异常和活性氧生成、线粒体呼吸链受损、线粒体破裂以及线粒体自噬异常等线粒体障碍在NASH的发生、发展及转归过程中发挥重要作用。以NASH中肝脂肪代谢异常、肝炎发生和肝纤维化为主要线索,总结线粒体结构破坏、功能障碍以及线粒体自噬受损在NASH中的作用机制,以寻找相应靶点指导对NASH的治疗。

     

  • 肝细胞癌(HCC)是常见的消化系统恶性肿瘤之一, 其恶性程度高, 增殖能力强, 患者预后差。2018年, 全球新发肝癌84.1万例, 在恶性肿瘤发病率排名第6位, 死亡78.1万例[1]; 2015年我国的新发肝癌约37.0万例, 死亡人数约32.6万例[2]。因此, 寻找肝癌预后评估的生物标志物具有重要的临床意义。

    葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD是参与磷酸戊糖途径(pentose phosphate pathway, PPP)的第一种酶, 也是PPP的限速酶, 糖酵解产生的6-磷酸葡萄糖在G6PD的催化下进入PPP, 产生细胞活动所需要的能量[3]。研究发现, G6PD在黑色素瘤[4]、乳腺癌[5]、肺癌[6-7]、肝癌[8-9]、结直肠癌[10]等恶性肿瘤中表达升高, 在肿瘤的发生发展中起重要作用。

    淋巴细胞/单核细胞比值(LMR)是反映机体炎症和免疫状态的一项敏感指标, 已被证实可用于预测卵巢癌[11]、肺癌[12]和肝癌[13]等实体肿瘤的预后。本文通过分析G6PD在肝癌组织中的表达与预后的关系, 以及不同G6PD表达水平患者的临床指标差异, 探讨G6PD表达在HCC预后评估中的临床价值。

    收集2016年6月—2018年1月在本院就诊的44例首诊HCC患者的肝癌组织和相应的癌旁组织标本, 及其临床信息和实验室检查结果。纳入标准: (1)所有患者均符合《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》[14]; (2)有完整的基本资料和实验室检测结果(肝肾功能、血常规、凝血指标和肿瘤标志物)。排除标准: (1)合并其他恶性肿瘤或有全身感染症状; (2)术前接受过其他方式治疗。

    采用贝克曼奥林巴斯5800全自动生化分析仪检测肝肾功能, 贝克曼库尔特全自动血细胞分析仪H750检测血常规。贝克曼ACLTOP检测凝血指标。BeckmanDX1800全自动化学发光仪测定AFP。BIO-RAD荧光定量PCR系统CFX ConnectTM检测基因表达。

    使用Trizol(美国Thermo公司)提取组织RNA。逆转录试剂盒FSQ-301(日本TOYOBO公司)合成cDNA。β-actin为内参基因, 进行qPCR。G6PD: 上游5′-AACATCGCCTGCGTTATCCTC-3′, 下游5′-ACGTCCCGGATGATCCCAA-3′; β-actin: 上游5′-CCTCGCCTTTGCCGATCC-3′, 下游5′-GGATCTTCATGAGGTAGTC AGTC-3′。

    用Gene Expression Profiling Interactive Analysis(GEPIA)数据库分析G6PD在HCC组织中的表达。Kaplan Meier Plotter(KM plotter)数据库评估HCC组织中G6PD表达水平与预后。

    本研究方案经由武汉大学中南医院伦理委员会审批, 批号: 2017058。

    采用SPSS 21.0软件进行数据分析。正态分布的计量资料以x±s表示, 2组间比较采用t检验; 偏态分布的计量资料以M(P25~P75)表示, 2组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料2组间比较采用Fisher确切概率法; Spearman相关用来分析G6PD与LMR的相关性; 采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。P<0.05为差异有统计学意义。

    运用RT-qPCR检测44例HCC患者肝癌组织和癌旁肝脏组织中G6PD的mRNA表达水平。结果发现, G6PD mRNA在癌组织中表达明显高于癌旁组织(Z=-3.221, P=0.001), 癌组织G6PD表达水平是癌旁组织的2.09倍(图 1a)。

    图  1  肝癌组织中G6PD mRNA表达及其与预后评估
    注: a, HCC患者癌组织和癌旁组织G6PD mRNA表达水平比较; b, GEPIA数据库中G6PD在肝癌组织中表达; c, G6PD高表达和低表达患者总生存曲线; d, G6PD高表达和低表达患者无进展生存曲线。

    根据G6PD mRNA表达水平中位数, 将患者分为G6PD高表达组(n=22)及低表达组(n=22)。两组患者在年龄、性别、HBV DNA检测阳性率和TNM分期上差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表 1)。

    表  1  HCC患者低G6PD组和高G6PD组的基本资料
    指标 低G6PD组(n=22) 高G6PD组(n=22) P
    年龄(岁) 57.04±9.88 52.00±8.74 0.080
    男/女(例) 17/5 17/5 1.000
    HBV DNA(例) 0.537
      <500 IU/ml 7 10
      ≥500 IU/ml 15 12
    TNM分期(例) 0.736
      Ⅰ~Ⅱ 15 17
      Ⅲ~Ⅳ 7 5
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    运用GEPIA数据库分析肝癌组织(n=369)和癌旁组织(n=160)中的G6PD表达。结果发现, G6PD在癌组织中表达明显高于癌旁组织(P<0.01)(图 1b)。运用KM plotter数据库, 分析两组患者预后差异。结果发现, G6PD高表达是不良预后的危险因素: 总生存期(HR=1.84, 95%CI: 1.30~2.61; P=0.000 52)和无进展生存期(HR=1.75, 95%CI: 1.27~2.42;P=0.000 54), 即G6PD高表达患者预后不良(图 1cd)。

    为了进一步比较肝癌患者中G6PD mRNA表达与临床指标的关系, 比较HCC患者低G6PD组(n=22)和高G6PD组(n=22)的肝功能、血常规、凝血功能和AFP差异。

    结果显示, LMR在高G6PD组患者中明显低于低G6PD组(P=0.011), 其他指标两组间差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表 2)。

    表  2  肝癌患者G6PD表达水平与术前临床指标关系
    指标 低G6PD组(n=22) 高G6PD组(n=22) 统计值 P
    ALT(U/L) 41.09±28.89 43.64±39.56 t=-0.244 0.809
    AST(U/L) 49.00±33.74 47.23±30.33 t=0.183 0.855
    总胆红素(μmol/L) 16.60±6.83 20.44±8.93 t=-1.604 0.116
    直接胆红素(μmol/L) 4.49±2.82 4.94±2.20 t=-0.579 0.566
    间接胆红素(μmol/L) 12.35±4.96 15.05±7.87 t=-1.335 0.187
    TP(g/L) 66.80±5.96 67.58±6.27 t=-0.422 0.675
    Alb(g/L) 39.66±3.75 39.65±5.63 t=0.006 0.995
    Glb(g/L) 27.14±4.17 27.92±4.82 t=-0.575 0.568
    GGT(U/L) 61.00±46.68 66.05±43.69 t=-0.366 0.716
    ALP(U/L) 103.82±52.41 108.05±56.92 t=-0.256 0.799
    WBC(×109/L) 5.35±1.66 5.61±2.34 t=-0.413 0.682
    RBC(×1012/L) 4.24±0.85 4.41±0.70 t=-0.691 0.494
    HGB(g/L) 129.59±25.11 135.34±18.16 t=-0.844 0.404
    PLT(×109/L) 150.10±54.03 173.19±82.75 t=-1.052 0.229
    中性粒细胞计数(×109/L) 3.41±1.64 3.80±1.80 t=-0.717 0.478
    淋巴细胞计数(×109/L) 1.39±0.55 1.19±0.59 t=1.116 0.271
    单核细胞计数(×109/L) 0.42±0.14 0.50±0.21 t=-1.531 0.134
    LMR 3.49±1.44 2.45±0.96 t=2.681 0.011
    PT(s) 11.59±1.06 11.70±0.88 t=-0.348 0.730
    INR 1.06±0.10 1.07±0.08 t=-0.295 0.770
    PTTA(%) 97.81±14.29 97.15±15.26 t=0.143 0.887
    APTT(s) 32.20±2.78 32.63±3.65 t=-0.433 0.668
    TT(s) 14.97±1.22 14.30±1.77 t=1.438 0.158
    FIB(mg/dl) 286.61±56.74 308.19±81.70 t=-0.994 0.326
    AFP(μg/L) 143.80(6.22~2 386.96) 1 481.35(56.20~4 453.63) Z=-1.723 0.085
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    进一步分析G6PD mRNA表达量与LMR相关性, 结果显示G6PD表达水平与LMR呈负相关(r=-0.439, P=0.005)(图 2), 提示G6PD表达与免疫功能、炎症状态有关。

    图  2  G6PD mRNA表达与LMR相关性

    HCC是一种进展迅速, 恶性程度高, 预后极差的肿瘤[15]。随着各种分子生物学层面的研究深入, 越来越多的研究表明肝癌的发生发展常伴随着糖代谢紊乱[16]、多种基因表达改变和信号通路异常[17]

    肿瘤细胞由于瓦伯格效应(Warburg effect)主要通过糖酵解的方式分解葡萄糖获能, 所产生的6-磷酸葡萄糖可以通过PPP为核苷酸、脂质等生物分子合成提供前体以及NADPH[16, 18]。本研究发现G6PD基因在HCC中表达明显高于配对癌旁组织。相关研究指出, PI3K/Akt、Ras和Src等促癌信号通路的过度激活, 可通过翻译后调控机制促进G6PD激活[3], 从而引起肿瘤组织中G6PD表达升高, 产生的高水平NADPH可以减少细胞活性氧(ROS)的生成[19]。ROS在多种癌症中被检测到, 一方面被认为可以激活肿瘤信号, 但同时ROS累积也能启动氧化应激诱导肿瘤细胞的死亡, 肿瘤细胞G6PD表达升高, 可以减少升高的ROS, 建立氧化还原平衡[20]。同时细胞内ROS累积会引起NF-κB的激活, 可引起大量细胞因子如IL-6、IL-24、IL-32等的释放, 细胞因子招募单核细胞、巨噬细胞到肿瘤部位, 引起肿瘤微环境炎症反应, 促进肿瘤发展[21]

    已经有研究证实HBV感染会引起G6PD的升高[22], 同时HBV感染可能会引起肿瘤微环境炎症反应, 引起免疫细胞数量和状态改变[23]。而高LMR是多种癌症预后的保护因素[9, 24], 在肝癌的相关研究[25]中, 肝癌术前LMR可分为高值组(≥3.03)和低值组(<3.03), 高LMR组患者肝癌切除术后5年生存率较好。也有学者[26]指出肝移植术后LMR<2.75的患者的5年生存率明显低于LMR≥2.75的患者。而本研究发现LMR在G6PD高表达组中明显低于G6PD低表达组, 且肝癌组织中G6PD表达水平与LMR呈负相关, 提示G6PD高表达的HCC患者不良预后可能与肿瘤微环境炎症有关。

    综上, 在肝癌组织中高G6PD的表达与不良预后有关, G6PD高表达和低表达组的LMR有明显差异, 且G6PD的表达量与LMR呈负相关, 提示G6PD表达可能与肿瘤微环境炎症反应有关。本研究所用样本量较小, 具体的分子机制尚需进一步研究。

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  • 期刊类型引用(1)

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出版历程
  • 收稿日期:  2021-01-15
  • 录用日期:  2021-02-23
  • 出版日期:  2021-08-20
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