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Clinical significance of homocysteine and neutrophil-to-lymphocyte ratio in patients with nonalcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes mellitus
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摘要:
目的 探讨同型半胱氨酸(Hcy)及中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)合并2型糖尿病(T2DM)患者中的水平及临床意义。 方法 选取2019年1月—12月锦州医科大学附属第一医院内分泌科的NAFLD患者528例，根据其是否合并2型糖尿病分为未合并T2DM组及合并T2DM组，并随机选取未合并NAFLD的单纯性T2DM患者79例，记录3组患者的一般资料及实验室指标。计量资料符合正态分布数据组间比较采用单因素方差分析；计数资料组间比较采用χ2检验。危险因素分析采用二元logistic回归分析，用OR及其95%CI表示相对危险度。采用受试者工作特征曲线(ROC曲线)评价预测效能。 结果 合并T2DM组患者SBP、DBP及BMI显著高于未合并T2DM组(P值均＜0.05)。Hcy、NLR、ALT、AST、GGT、UA、FBG两两组间比较差异均有统计学意义(P值均＜0.05)。Neut、Lym及HDL-C在合并T2DM组与未合并T2DM组中比较差异有统计学意义(P值均＜0.05)。TC在合并T2DM组与单纯T2DM组、未合并T2DM组与单纯T2DM组比较差异均有统计学意义(P值均＜005)。SBP、HDL-C、NLR、Hcy为NAFLD合并T2DM的独立危险因素[OR(95%CI)：1.040(1.015~1.065)、0.040(0.007~0.228)、6.285(1.504~27.108)、1.291(1.127~1.423)，P值均＜0.05]。Hcy预测NAFLD合并T2DM的曲线下面积为0.741(95%CI：0.698~0783，P＜0.01)，Youden指数为0.394，预测临界值为15.31 μmol/L，敏感度为69.6%，特异度为69.8%。NLR预测NAFLD合并T2DM的曲线下面积为0.782(95%CI：0.744~0.820，P＜0.01)，Youden指数为0.443，预测临界值为2.12，敏感度为72.1%，特异度为72.2%。Hcy联合NLR预测NAFLD合并T2DM的曲线下面积为0.845(95%CI：0.812~0.878，P＜0.01)，Youden指数为0549，敏感度为71.8%，特异度为83.1%。 结论 Hcy及NLR是NAFLD合并T2DM发生的危险因素，对于该疾病的发生具有预测价值。Hcy联合NLR检测可提高NAFLD合并T2DM的诊断效能，有助于临床医生早期识别。 Abstract:Objective To investigate the levels and clinical significance of homocysteine (Hcy) and neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) in patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and type 2 diabetes mellitus (T2DM). Methods A total of 528 patients with NAFLD who were treated in Department of Endocrinology, The First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University, from January to December 2019 were enrolled, and according to the presence or absence of T2DM, they were divided into non-T2DM group and T2DM group. A total of 79 T2DM patients without NAFLD were selected randomly. General data and laboratory markers were recorded for the three groups. A one-way analysis of variance was used for comparison of normally distributed continuous data between groups, and the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups; a binary logistic regression analysis was used to determine risk factors, and odds ratio (OR) and its 95% confidence interval (CI) were used to represent relative risk; the receiver operating characteristic (ROC) curve was used to evaluate predictive efficiency. Results The T2DM group had significantly higher systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure, and body mass index than the non-T2DM group (all P < 0.05), and there were significant differences between any two of the three groups in Hcy, NLR, alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, gamma-glutamyl transpeptidase, uric acid, and fasting blood glucose (all P < 0.05). There were significant differences in neutrophil count, lymphocyte count, and high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) between the T2DM group and the non-T2DM group (all P < 0.05), and there was a significant difference in total cholesterol between the T2DM group and the simple T2DM group and between the non-T2DM group and the simple T2DM group (P < 0.05). SBP (OR=1.040, 95%CI: 1.015-1.065), HDL-C (OR=0.040, 95%CI: 0.007-0.228), NLR (OR=6.285, 95%CI: 1.504-27.108), and Hcy (OR=1.291, 95%CI: 1.127-1.423) were independent risk factors for NAFLD with T2DM. Hcy had an area under the ROC curve (AUC) of 0.741 (95%CI: 0.698-0.783, P < 0.01) in predicting NAFLD with T2DM, with a Youden index of 0.394, a sensitivity of 69.6%, and a specificity of 69.8% at the optimal cut-off value of 15.31 μmol/L. NLR had an AUC of 0.782 (95%CI: 0.744-0.820, P < 0.01) in predicting NAFLD with T2DM, with a Youden index of 0.443, a sensitivity of 72.1%, and a specificity of 72.2% at the optimal cut-off value of 2.12. Hcy combined with NLR had an AUC of 0.845 (95%CI: 0.812-0.878, P < 0.01) in predicting NAFLD with T2DM, with a Youden index of 0.549, a sensitivity of 71.8%, and a specificity of 83.1%. Conclusion Hcy and NLR are risk factors for NAFLD with T2DM and have a certain predictive value. Combined measurement of Hcy and NLR can improve the diagnostic efficiency of NAFLD with T2DM and help clinicians with diagnosis in the early stage. -
Key words:
- Non-Alcoholic Fatty Liver Disease /
- Diabetes Mellitus, Type 2 /
- Cysteine /
- Neutrophil /
- Lymphocytes
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随着人们生活方式及饮食结构的改变，生活水平的提高，我国非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患病率呈现逐年上升趋势[1]。在全球范围内NAFLD已经成为最常见的慢性肝病之一，其包括非酒精性单纯性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化和肝细胞癌[2-3]。Targher等[4]研究显示，NAFLD人群的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)发病率显著升高。此外有研究[5-7]表明，T2DM是NAFLD进展为NASH和进展性肝纤维化的危险因素之一。因此，尽早发现NAFLD及糖尿病等合并症对于患者的治疗和预后尤为重要。
同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)作为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的重要中间产物，已被证明为心血管、脑血管病变的独立危险因素[8-9]，近年的研究也表明高Hcy是患NAFLD的独立危险因素之一，且与胰岛素抵抗密切相关。但Hcy与NAFLD合并T2DM的相关研究不多。中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)是评价机体炎症反应的重要指标，既往有报道[10]提出NLR可用于肿瘤患者及急性冠状动脉综合征患者的预后评估。有研究[11]表明，NLR还与肝脏疾病、糖尿病的多种并发症有关，此外NLR对评估NAFLD的严重程度有重要意义，但NLR与NAFLD合并T2DM的关系在国内外研究仅有个例。此外有研究[12]表明肥胖、血脂异常、高Hcy等均为NAFLD的危险因素，为其早期诊断提供重要参考依据。本文旨在研究Hcy和NLR在NAFLD合并T2DM中的水平及临床意义。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选取2019年1月—12月本院内分泌科的NAFLD患者528例，根据其是否合并T2DM分为两组：未合并T2DM组(n=248)，合并T2DM组(n=280)；并随机选取未合并NAFLD的单纯性T2DM患者79例。
纳入标准：(1)T2DM诊断符合1999年世界卫生组织标准[13]；(2)NAFLD诊断符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)》[14]。本文采用超声检查明确是否存在脂肪肝。超声具备以下3项表现中的2项者为弥漫性脂肪肝：(1)肝脏近场回声弥漫性增强(“明亮肝”)，回声强于肾脏；(2)肝内管道结构显示不清；(3)肝脏远场回声逐渐衰减。
排除标准：(1)明显糖尿病并发症，如糖尿病酮症酸中毒，糖尿病高血糖高渗昏迷等；(2)恶性肿瘤性疾病，如白血病，淋巴瘤等，或近期接受化疗或免疫治疗；(3)急慢性炎症及心脑血管疾病；(4)病毒性肝炎、药物性肝病、肝豆状核变性、酒精性肝病、自身免疫性肝病、全胃肠外营养、炎性肠病、甲状腺减退、库欣综合征等导致的肝功能异常，肝硬化等；(5)近期接受手术或遭遇创伤；(6)近期服用可能影响糖脂代谢药物(如利尿剂、降脂药、β受体阻滞剂和激素、甲氨蝶呤、他莫昔芬等)；(7)近期服用可能影响血清Hcy水平的药物(如维生素B12、维生素B6、叶酸、苯妥英钠、他汀类及营养神经药物等)。
1.2 观察指标
记录患者年龄、性别、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)及BMI，是否有高血压史、冠心病史、高脂血症史，高尿酸血症史、吸烟、饮酒。使用自动血液分析仪(贝克曼库尔特公司，型号DxH800)，检测中性粒细胞数(Neut)、淋巴细胞数(Lym)，前者与后者的比值即NLR；采用生化免疫流水线(美国雅培公司，型号a3600)测LDL-C、ALT、AST、GGT、尿酸(UA)、空腹血糖(FBG)、HDL-C、TG及TC；采用液相色谱串联质谱仪器检测Hcy。所有患者均在体检前空腹8 h以上抽取外周静脉血。所有血清指标均进行了评估及实验室质量控制。
1.3 伦理学审查
本研究方案经由锦州医科大学附属第一医院伦理委员会审批，批号：KYLL 202066。所有患者均签署知情同意书。
1.4 统计学方法
采用SPSS 25.0软件进行统计学处理。计量资料符合正态分布数据以x ±s表示，组间比较采用单因素方差分析；计数资料组间比较采用χ2检验。危险因素分析采用二元logistic回归分析，用OR及其95%CI表示相对危险度。采用受试者工作特征曲线(ROC曲线)评价预测效能。P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料
合并T2DM组患者SBP、DBP及BMI高于未合并T2DM组，差异均有统计学意义(P值均＜0.05)，而3组年龄、高血压史、冠心病史、高脂血症史、高尿酸血症史、吸烟、饮酒差异均无统计学意义(P值均＞0.05)。Hcy、NLR、ALT、AST、GGT、UA、FBG 3组之间两两比较差异均有统计学意义(P值均＜005)。除此之外，Neut、Lym及HDL-C在合并T2DM组与未合并T2DM组中比较差异均有统计学意义(P值均＜0.05)。TC在合并T2DM组与单纯T2DM组、未合并T2DM组与单纯T2DM组比较差异均有统计学意义(P值均＜0.05)(表 1)。
表 1 合并T2DM组与未合并T2DM组患者一般资料及实验室指标的比较指标 未合并T2DM组(n=248) 合并T2DM组(n=280) 单纯T2DM组(n=79) 统计值 P值 冠心病史[例(%)] 76(30.6) 94(33.6) 23(29.1) χ2=0.821 0.663 吸烟[例(%)] 65(26.2) 76(27.1) 17(21.5) χ2=1.019 0.601 饮酒[例(%)] 71(28.6) 95(33.9) 17(21.5) χ2=4.965 0.084 高血压病史[例(%)] 48(19.4) 59(21.1) 19(24.1) χ2=0.834 0.659 高脂血症[例(%)] 86(34.7) 101(36.1) 27(34.2) χ2=0.158 0.924 高尿酸血症[例(%)] 56(22.6) 66(23.6) 17(21.5) χ2=0.171 0.918 男性[例(%)] 187(66.8) 187(66.8) 58(73.4) χ2=5.256 0.072 年龄(岁) 55.29±10.14 56.14±9.15 56.54±8.86 F=0.763 0.467 BMI(kg/m2) 26.46±2.73 27.47±3.051)2) 25.94±2.89 F=12.411 ＜0.01 SBP(mmHg) 129.82±16.89 145.71±18.611)2) 128.76±12.32 F=66.484 ＜0.01 DBP(mmHg) 81.78±11.39 88.37±11.301)2) 82.28±9.70 F=25.466 ＜0.01 TC(mmol/L) 5.31±0.81 5.30±0.922) 4.92±0.721) F=7.057 0.001 TG(mmol/L) 1.99±1.29 2.17±1.24 1.91±1.05 F=2.117 0.121 HDL-C(mmol/L) 1.41±0.21 1.26±0.231) 1.30±0.381) F=26.811 ＜0.01 LDL-C(mmol/L) 3.34±0.75 3.49±0.89 3.39±0.73 F=2.268 0.104 ALT(U/L) 28.63±9.03 32.11±15.341)2) 24.33±8.131) F=13.901 ＜0.01 AST(U/L) 20.34±5.97 21.69±8.581)2) 18.47±5.091) F=6.759 0.001 GGT(U/L) 34.31±21.14 39.06±23.471)2) 24.18±8.901) F=15.601 ＜0.01 NLR 1.85±0.59 2.71±0.971)2) 1.81±0.601) F=9.450 ＜0.01 Hcy(μmol/L) 14.13±3.10 16.70±2.581)2) 10.51±3.061) F=15.712 ＜0.01 Neut(×109/L) 3.75±0.94 4.89±1.081)2) 3.66±0.68 F=107.415 ＜0.01 Lym(×109/L) 2.16±0.61 1.96±0.581)2) 2.18±0.68 F=9.468 ＜0.01 UA(μmol/L) 361.36±83.82 384.78±77.711)2) 317.74±57.631) F=23.637 ＜0.01 FBG(mmol/L) 4.60±0.05 7.54±0.291)2) 10.24±2.151) F=178.664 ＜0.01 注：与未合并T2DM组比较，1) P＜0.05；与单纯T2DM组比较，2) P＜0.05。 2.2 NAFLD合并T2DM的危险因素分析
采用二元logistic回归分析方法，分析NAFLD合并T2DM的危险因素。分析结果显示，SBP、HDL-C、NLR、Hcy 4个变量进入了模型，为NAFLD合并T2DM的独立影响因素(表 2)。
表 2 NAFLD合并T2DM的独立危险因素的二元logistic回归分析项目 B值 SE Wald χ2 OR 95%CI P值 SBP 0.039 0.012 10.351 1.040 1.015~1.065 0.001 HDL-C -3.215 0.885 13.192 0.040 0.007~0.228 ＜0.001 NLR 1.854 0.738 6.316 6.285 1.504~27.108 0.012 Hcy 0.256 0.049 26.862 1.291 1.127~1.423 ＜0.001 2.3 NLR、Hcy预测NAFLD合并T2DM发生的ROC曲线
Hcy预测NAFLD合并T2DM的曲线下面积为0.741 (95%CI：0.698~0.783，P＜0.01)，Youden指数为0.394，预测临界值为15.31 μmol/L，敏感度为69.6%，特异度为69.8%。NLR预测NAFLD合并T2DM的曲线下面积为0.782(95%CI：0.744~0.820，P＜0.01)，Youden指数为0.443，预测临界值为2.12，敏感度为72.1%，特异度为72.2%。Hcy联合NLR预测NAFLD合并T2DM的曲线下面积为0.845(95%CI：0.812~0.878，P＜0.01)，Youden指数为0549，敏感度为71.8%，特异度为83.1%(图 1)。Hcy联合NLR预测NAFLD合并T2DM的敏感度和特异度高于单独指标预测。
3. 讨论
NAFLD是一种无过量饮酒史，以肝细胞脂肪变性和脂质贮积为特点的临床病理生理综合征，在全球范围内NAFLD的平均患病率已经达25%[15]，且在亚洲发病率逐年上升[16]。NAFLD发病机制尚未完全明确，目前广为接受的是Day等[17]在1998年提出的二次打击学说：胰岛素抵抗和脂代谢紊乱导致脂肪在肝脏沉积，形成首次打击，在此基础上发生氧化应激反应，脂质过氧化也会导致肝脏实质细胞内的炎症和纤维化，继而形成二次打击。T2DM是一种代谢相关性疾病, 存在胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱。肝脏是产生并利用葡萄糖的器官, 因此肝功能情况会影响血糖水平。此外，胰岛素、胰高血糖素等激素均在肝脏中进行灭活，肝功能异常会导致体内激素水平的变化，进一步影响机体的血糖调节[18]。有研究[4]显示，NAFLD人群的T2DM发病率显著升高。积极明确NAFLD合并T2DM的危险因素对疾病的预测具有重要实践意义。
Hcy是一种重要的中间代谢产物，在肝脏中生成和分解，与包括T2DM在内的多种代谢性疾病密切相关[4]。目前有体内外实验[19]表明，Hcy水平升高可降低脂肪组织对胰岛素的敏感性，促进机体炎症反应的发生，进而导致胰岛素抵抗。此外，高同型半胱氨酸血症引起肝脏细胞的氧化应激反应，部分原因是抑制了谷胱甘肽等抗氧化酶的表达，例如谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)，GSH-PX是一种含硒半胱氨酸的抗氧化酶[20]，Schliefsteiner等[21]的研究显示红细胞中GSH-PX活性下降与胰岛素抵抗有关，提示Hcy可能是预测NAFLD合并T2MD的有效指标。本研究中，NAFLD合并T2DM患者的Hcy水平明显高于未合并T2DM患者，且结果分析显示Hcy是NAFLD患者合并T2DM的独立危险因素之一。此外，进一步对Hcy预测NAFLD患者合并T2DM的诊断效力进行评估，ROC曲线下面积为0.741，敏感度为69.6%，最佳横断值为15.31 μmol/L，结果提示Hcy值越接近15.31 μmol/L，NAFLD患者越容易合并T2DM。Hcy指标在临床上便于获取，应用较广泛，因此，Hcy对NAFLD患者合并T2DM的预测具有重要意义。
NLR为中性粒细胞与淋巴细胞比值，是评价机体炎症反应的重要指标，易于通过血常规检查获取。既往有研究[17]表明，NAFLD的炎症反应是由胰岛素抵抗、系统脂毒性产物、大量的炎性因子等多种因素共同导致的。中性粒细胞可介导炎症反应，淋巴细胞可进行免疫调节，当NLR值增加时，人体炎症反应越重，胰岛素抵抗越明显，并发T2DM的可能性更大，甚至进一步加重NAFLD向NASH转化[18]。本研究结果显示，与未合并T2DM的患者相比，NAFLD合并T2DM患者的NLR显著升高。进一步行logistic危险因素分析，NLR为NAFLD患者合并T2DM的独立危险因素，与郑海兰等[22]研究结果一致。此外，对NLR预测NALFD患者合并T2DM的诊断效力进行评估，ROC曲线下面积为0.782，敏感度为72.1%，最佳横断值为2.12，结果提示NLR值越接近2.12，NAFLD患者越容易合并T2DM。同时本研究得出Hcy联合NLR预测NAFLD合并T2DM的曲线下面积为0.845。提示Hcy联合NLR预测NAFLD患者合并T2DM的价值较高，对于疾病的早期评估具有临床意义。
本试验存在以下几点局限性，首先，此项研究无法解释因果关系，可进一步开展前瞻性队列研究和干预实验，以建立Hcy及NLR与NAFLD合并T2DM的因果关系。第二，本研究运用超声检查诊断肝脂肪变性，而非肝脏活检。但超声以其安全性、经济成本以及合理的准确性，已被广泛应用于人群实验。第三，由于患者依从性不佳，未能进行肝组织活检术以确定临床分期。未能进一步对不同NAFLD状态的患者进行更进一步分析。
综上所述，本研究得出Hcy及NLR是NAFLD合并T2DM独立危险因素，可预测该疾病的发生，并得出两者的最佳预测截点。Hcy联合NLR预测NAFLD患者合并T2DM的价值较高，具有极其重要的临床意义。对于是否可通过早期纠正NAFLD患者的Hcy及NLR水平来降低NAFLD合并T2DM的风险，尚需进一步研究来证实。
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表 1 合并T2DM组与未合并T2DM组患者一般资料及实验室指标的比较
指标 未合并T2DM组(n=248) 合并T2DM组(n=280) 单纯T2DM组(n=79) 统计值 P值 冠心病史[例(%)] 76(30.6) 94(33.6) 23(29.1) χ2=0.821 0.663 吸烟[例(%)] 65(26.2) 76(27.1) 17(21.5) χ2=1.019 0.601 饮酒[例(%)] 71(28.6) 95(33.9) 17(21.5) χ2=4.965 0.084 高血压病史[例(%)] 48(19.4) 59(21.1) 19(24.1) χ2=0.834 0.659 高脂血症[例(%)] 86(34.7) 101(36.1) 27(34.2) χ2=0.158 0.924 高尿酸血症[例(%)] 56(22.6) 66(23.6) 17(21.5) χ2=0.171 0.918 男性[例(%)] 187(66.8) 187(66.8) 58(73.4) χ2=5.256 0.072 年龄(岁) 55.29±10.14 56.14±9.15 56.54±8.86 F=0.763 0.467 BMI(kg/m2) 26.46±2.73 27.47±3.051)2) 25.94±2.89 F=12.411 ＜0.01 SBP(mmHg) 129.82±16.89 145.71±18.611)2) 128.76±12.32 F=66.484 ＜0.01 DBP(mmHg) 81.78±11.39 88.37±11.301)2) 82.28±9.70 F=25.466 ＜0.01 TC(mmol/L) 5.31±0.81 5.30±0.922) 4.92±0.721) F=7.057 0.001 TG(mmol/L) 1.99±1.29 2.17±1.24 1.91±1.05 F=2.117 0.121 HDL-C(mmol/L) 1.41±0.21 1.26±0.231) 1.30±0.381) F=26.811 ＜0.01 LDL-C(mmol/L) 3.34±0.75 3.49±0.89 3.39±0.73 F=2.268 0.104 ALT(U/L) 28.63±9.03 32.11±15.341)2) 24.33±8.131) F=13.901 ＜0.01 AST(U/L) 20.34±5.97 21.69±8.581)2) 18.47±5.091) F=6.759 0.001 GGT(U/L) 34.31±21.14 39.06±23.471)2) 24.18±8.901) F=15.601 ＜0.01 NLR 1.85±0.59 2.71±0.971)2) 1.81±0.601) F=9.450 ＜0.01 Hcy(μmol/L) 14.13±3.10 16.70±2.581)2) 10.51±3.061) F=15.712 ＜0.01 Neut(×109/L) 3.75±0.94 4.89±1.081)2) 3.66±0.68 F=107.415 ＜0.01 Lym(×109/L) 2.16±0.61 1.96±0.581)2) 2.18±0.68 F=9.468 ＜0.01 UA(μmol/L) 361.36±83.82 384.78±77.711)2) 317.74±57.631) F=23.637 ＜0.01 FBG(mmol/L) 4.60±0.05 7.54±0.291)2) 10.24±2.151) F=178.664 ＜0.01 注：与未合并T2DM组比较，1) P＜0.05；与单纯T2DM组比较，2) P＜0.05。 
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表 2 NAFLD合并T2DM的独立危险因素的二元logistic回归分析
项目 B值 SE Wald χ2 OR 95%CI P值 SBP 0.039 0.012 10.351 1.040 1.015~1.065 0.001 HDL-C -3.215 0.885 13.192 0.040 0.007~0.228 ＜0.001 NLR 1.854 0.738 6.316 6.285 1.504~27.108 0.012 Hcy 0.256 0.049 26.862 1.291 1.127~1.423 ＜0.001
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