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Association between liver fibrosis progression and endothelin-1/nitric oxide in patients with nonalcoholic fatty liver disease
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摘要:
目的 探讨非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)肝纤维化进展是否会对内皮功能产生影响，以早期发现纤维化进展对内皮功能障碍所致心血管疾病的预警。 方法 选取2019年4月—2020年10月就诊于广西中医药大学附属瑞康医院肝病科门诊/住院，经超声诊断为脂肪肝且符合NAFLD诊断标准的患者280例，收集并记录患者的一般资料及各血清学指标。对超声诊断的NAFLD患者进行FibroTouch技术检测，分别记录其脂肪衰减度(FAP)及肝硬度值(LSM)，根据LSM将研究对象分为非进展期纤维化组(LSM＜11 kPa，n=239) 和进展期纤维化组(LSM≥11 kPa，n=41)，比较分析NAFLD肝纤维化进展与内皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)的关系。计量资料两组间比较采用t检验或Mann-Whitney U检验，相关性分析用Spearman分析方法。 结果 非进展期纤维化组和进展期纤维化组中ET-1(Z=-0.190, P=0.849)、NO(Z=-1.509, P=0.131)的表达水平比较差异无统计学意义。BMI、ALT、AST、GGT、TG、HDL-C在两组间比较差异均有统计学意义(Z值分别为-3.977、-4.162、-3.471、-3.201、-3.202、-3.311，P值均＜0.05)。Spearman分析示，LSM与ET-1、NO、NO/ET-1无相关性(rs值分别为-0.046、0.086和0.104，P值均＞0.05)。进一步分析了ET-1、NO与血脂、肝功能等指标的相关性，结果显示ET-1与年龄、NO、ALT、AST、GGT、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FAP、BMI均不相关(P值均＞0.05)，NO与年龄、ET-1、ALT、AST、GGT、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FAP、BMI各指标间也并无相关性(P值均＞0.05)。 结论 在本研究中，NAFLD肝纤维化进展对ET-1、NO无影响，提示纤维化进展可能对内皮功能无影响。 Abstract:Objective To investigate whether the progression of liver fibrosis affects endothelial function in patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), and to early identify the warning of cardiovascular diseases caused by endothelial dysfunction by liver fibrosis progression. Methods A total of 280 patients who attended the outpatient service or were hospitalized in Department of Liver Disease, Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi University of Chinese Medicine, from April 2019 to October 2020 were enrolled, and they were diagnosed with fatty liver disease by ultrasound and met the diagnostic criteria for NAFLD. General information and related serological markers were collected and recorded. FibroTouch technique was performed for the NAFLD patients diagnosed by ultrasound to record their fat attenuation parameter (FAP) and liver stiffness measurement (LSM), and according to LSM, the patients were divided into non-progressive fibrosis group (239 patients with LSM < 11 kPa) and progressive fibrosis group (41 patients with LSM ≥11 kPa) to analyze the association between liver fibrosis progression and endothelin-1 (ET-1)/nitric oxide (NO) in NAFLD. The t-test or the Mann-Whitney U test was used for comparison of continuous data between two groups, and the Spearman method was used for correlation analysis. Results There were no significant differences between the non-progressive fibrosis group and the progressive fibrosis group in the expression levels of ET-1(Z=-0.190, P=0.849) and NO(Z=-1.509, P=0.131), and there were significant differences between the two groups in body mass index (BMI), alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), triglyceride (TG), and high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) (Z=-3.977, -4.162, -3.471, -3.201, -3.202, and -3.311, all P < 0.05). The Spearman analysis showed that LSM was not correlated with ET-1, NO, and NO/ET-1 (rs=-0.046, 0.086, and 0.104, all P > 0.05). Further analysis of the correlation of ET-1 and NO with each index showed that ET-1 was not correlated with age, NO, ALT, AST, GGT, total cholesterol, TG, HDL-C, low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), FAP, and BMI (rs=-0.017, 0.054, -0.067, -0.016, -0.031, 0.004, 0.051, -0.084, -0.030, 0.080, and 0.044, all P > 0.05), and NO was not correlated with age, ET-1, ALT, AST, GGT, total cholesterol, TG, HDL-C, LDL-C, FAP, and BMI (rs=0.004, 0.054, 0.011, 0.052, 0.004, -0.051, -0.052, -0.012, -0.076, -0.013, and -0.021, all P > 0.05). Conclusion This study shows that liver fibrosis progression in NAFLD has no impact on ET-1 and NO, suggesting that fibrosis progression may have no influence on endothelial function. -
Key words:
- Liver Cirrhosis /
- Non-Alcoholic Fatty Liver Disease /
- Endothelin-1 /
- Nitric Oxide
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非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)指在没有滥用酒精的情况下肝细胞中的脂质浸润，而明显的肝脏脂肪蓄积是疾病进展的危险因素。NAFLD的病理变化通常始于肝脏脂质的蓄积，随着疾病的进展，NAFLD的原发性肝脏病理改变影响肝脏的结构和功能，从而引发纤维化和肝硬化，某些情况下还会导致肝细胞癌。因此，肝纤维化的发生被认为是NAFLD疾病进展的重要病理改变。有研究[1]报道肝纤维化的严重程度不仅是NAFLD患者肝脏相关疾病的重要预测指标，还是肝外疾病，包括心血管疾病(CVD)和肝外恶性肿瘤的强预测指标。现有证据[2]也表明，NAFLD是CVD的独立危险因素，并且与内皮功能受损有关。其中，内皮素-1(ET-1)主要由血管内皮产生，具有强烈的缩血管作用，是反映血管内皮功能损伤程度的敏感指标之一，ET-1水平的升高，提示血管内皮功能受损[3]。而一氧化氮(NO)主要在肝实质细胞和Kupffer细胞中产生，具有扩张血管平滑肌、舒张血管等作用。ET-1和NO的失衡可导致内皮功能障碍的发生[4]。据此，本研究对NAFLD肝纤维化进展与ET-1和NO之间的关系进行探讨，以明确NAFLD肝纤维化进展是否对内皮功能产生影响，以早期发现纤维化进展对内皮功能障碍所致CVD的预警。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选取2019年4月—2020年10月就诊于广西中医药大学附属瑞康医院肝病科门诊/住院，经超声诊断为脂肪肝且符合NAFLD诊断标准的患者280例。所有纳入的研究对象均符合中华医学会2010年修订的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[5]，且所纳入的研究对象性别不限，年龄18~84岁。排除酒精、药物、妊娠等所致的脂肪肝及病毒性肝炎；排除心、脑、肾、肺等生命活动重要脏器有严重的原发性疾病患者；排除明确诊断为糖尿病、高血压病的患者；排除合并使用他汀类降脂药物可能导致脂肪变性的患者；排除妊娠期、哺乳期妇女；排除本课题所需实验数据不全或缺失者。
1.2 研究方法
1.2.1 患者基本资料的获取
收集患者性别、年龄、身高、体质量等基本信息，并计算BMI。
1.2.2 血清学指标测定
所有患者均禁食8 h以上并于清晨空腹采血，在规定时间内送检本院检验科，应用美国RXL全自动生化分析仪检测相关生化指标：TC、TG、HDL-C、LDL-C、ALT、AST、GGT。应用美国BioTek公司Elx808全自动酶标仪检测内皮功能指标：ET-1和NO。
1.2.3 肝硬度值(LSM)检测
运用FibroTouch检测仪(FT-C型，无锡海斯凯尔医学技术有限公司)测定经超声诊断的NAFLD患者，分别记录其LSM(单位：kPa)和脂肪衰减度(FAP)(单位：dB/m)。
1.2.4 研究分组
将280例NAFLD患者参照《瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家共识(2018年更新版)》[6]根据LSM分为两组：(1)非进展期纤维化组(n=239)，LSM＜11 kPa；(2)进展期纤维化组(n=41)，LSM≥11 kPa。
1.3 伦理学审查
本研究方案经由广西中医药大学附属瑞康医院伦理委员会审批，批号：KY2018-004。
1.4 统计学方法
采用SPSS 22.0软件进行数据处理。计量资料符合正态分布的以x±s表示，两组间比较采用t检验；不符合正态分布的以M(P25~P75)表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。相关性分析用Spearman分析方法。P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 两组NAFLD患者ET-1、NO等血清学指标及一般资料比较
BMI、ALT、AST、GGT、TG、HDL-C在两组间比较差异均有统计学意义(P值均＜0.05)，而ET-1、NO等指标在两组间无明显差异(P值均＞0.05)(表 1)。
表 1 两组NAFLD患者ET-1、NO等血清学指标及一般资料比较指标 非进展期纤维化组
(n=239)进展期纤维化组
(n=41)统计值 P值 年龄(岁) 46.80±12.27 47.39±13.16 t=-0.280 0.577 NO(μmol/L) 36.65(23.47~55.06) 43.96(33.25~57.66) Z=-1.509 0.131 ET-1(pg/mL) 56.41(39.10~77.17) 57.71(39.98~73.49) Z=-0.190 0.849 ALT(U/L) 26(18~39) 46(31~77) Z=-4.162 ＜0.001 AST(U/L) 24(18~32) 34(22~61) Z=-3.471 0.001 GGT(U/L) 36(25~56) 47(35~77) Z=-3.201 0.001 TC(mmol/L) 5.00±1.04 4.70±1.31 t=1.601 0.083 TG(mmol/L) 1.78(1.26~2.61) 1.29(0.92~1.82) Z=-3.202 0.001 HDL-C(mmol/L) 1.13(1.00~1.35) 0.97(0.81~1.17) Z=-3.311 0.001 LDL-C(mmol/L) 2.87±0.89 2.78±0.93 t=0.639 0.725 FAP(db/m) 258.56±36.98 272.90±36.55 t=-2.297 0.552 BMI(kg/m2) 26.39(24.44~28.69) 27.39(26.27~31.51) Z=-3.977 ＜0.001 NO/ET-1 0.70(0.43~1.05) 0.75(0.54~1.18) Z=-1.291 0.197 2.2 ET-1、NO及NO/ET-1与LSM的相关性分析
LSM与NO、ET-1、NO/ET-1均无相关性(P值均＞0.05)(表 2)。
表 2 ET-1、NO及NO/ET-1与LSM的相关性分析指标 rs值 P值 NO 0.086 0.153 ET-1 -0.046 0.443 NO/ET-1 0.104 0.082 2.3 ET-1、NO与各指标的相关性分析
ET-1与年龄、NO、ALT、AST、GGT、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FAP、BMI均无相关性(P值均＞0.05)，NO与年龄、ET-1、ALT、AST、GGT、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FAP、BMI也均无相关性(P值均＞0.05)(表 3)。
表 3 ET-1与各指标的相关性分析指标 ET-1 NO rs值 P值 rs值 P值 年龄 -0.017 0.771 0.004 0.941 NO/ET-1 0.054 0.369 0.054 0.369 ALT -0.067 0.265 0.011 0.860 AST -0.016 0.788 0.052 0.383 GGT -0.031 0.603 0.004 0.951 TC 0.004 0.952 -0.051 0.399 TG 0.051 0.394 -0.052 0.389 HDL-C -0.084 0.162 -0.012 0.729 LDL-C -0.030 0.620 -0.076 0.205 FAP 0.080 0.180 -0.013 0.832 BMI 0.044 0.466 -0.021 0.729 3. 讨论
NAFLD是慢性肝病的最常见原因，并与终末期肝病和肝细胞癌有关[7]。事实上，NAFLD的临床负担不仅局限于与肝脏相关的发病率和死亡率。姜煜资等[8]认为NAFLD不仅是代谢综合征在肝脏的表现，还是一种复杂的多系统疾病，会影响多种肝外器官和调节途径。例如，NAFLD增加2型糖尿病、慢性肾脏病和CVD的风险[9-10]。其中，CVD是NAFLD患者最主要的死亡原因(占总死亡的40%~45%)，其次是肝外癌症(约占20%)，然后是肝相关并发症(约占总死亡人数的10%)[11]，说明与肝脏疾病本身相比，NAFLD患者死于由CVD引起的肝外并发症的频率更高。一项经活检证实为NAFLD患者的前瞻性队列研究[12]报道，19.6%的晚期纤维化患者发生了心血管事件，而无晚期纤维化的患者中仅有6.6%发生了心血管事件(P＝0.01)。最终，该研究表明了NAFLD患者的晚期纤维化(3~4期)是CVD发生的重要预测指标，并证明了晚期纤维化是CVD的独立预测因子，约占CVD归因风险的三分之二。
随着NAFLD在CVD中的作用越来越明确，NAFLD肝纤维化的进展是否会对内皮功能障碍所致的CVD产生影响逐渐引起了人们的关注。已知ET-1和NO均是内皮细胞分泌的血管活性物质, 贯穿于整个血管病变的过程，是预测CVD不良预后的指标，亦是动脉粥样硬化发展中最早可检测到的成分，二者的失衡可导致微循环血管舒缩功能紊乱，从而引起内皮功能障碍。Degertekin等[13]表明ET-1主要由血管平滑肌细胞、内皮细胞和肝星状细胞(HSC)产生。众所周知，HSC在肝纤维化中起着尤为重要的作用，而ET-1可通过参与HSC的活化与增殖等调节纤维化的过程，因此，ET-1在肝纤维化中起着重要的作用。此外，作者发现，在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者中血清ET-1水平随着肝纤维化严重程度的增加而增加。Kardum等[14]研究发现，在慢性肝病患者血清中ET-1水平与肝纤维化的严重程度呈正比。NO则根据其来源的不同，对NAFLD产生不同的作用。通常，由诱导型一氧化氮合酶(iNOS)产生的NO主要起促炎介质的有害作用，可促进NAFLD的发展，而由内皮型一氧化氮合酶(eNOS)产生的NO可通过抑制Kupffer细胞的炎症激活来达到保护NAFLD的作用。但是，在病理条件下，肝窦内皮细胞功能失调，eNOS产生的NO减少，从而激活静止的HSC，引起细胞外基质沉积和血管收缩，可导致肝纤维化的发展[15]。
虽然以上诸多研究都证明了ET-1、NO与肝脏疾病相关，但NAFLD作为最常见的慢性肝脏疾病之一，ET-1、NO在NAFLD肝纤维化进展过程中的作用尚不明确。本研究通过对不同纤维化程度的两组NAFLD患者的ET-1、NO等指标进行比较发现：进展期纤维化组比非进展期纤维化组具有更高的ET-1和NO水平，但组间比较差异并无统计学意义(P＞0.05)。Spearman分析表明LSM与ET-1、NO、NO/ET-1之间并无相关性(P＞0.05)。为此，猜测ET-1、NO水平是否受血脂、肝功能等指标的影响，故进一步分析了ET-1、NO与血脂、肝功能指标的相关性，结果显示ET-1、NO与各指标均不相关(P＞0.05)。综上所述，在本研究中，NAFLD肝纤维化进展对ET-1、NO无影响，提示纤维化进展可能对内皮功能无影响。本研究并未发现血清中ET-1、NO与NAFLD肝纤维化进展的相关性，可能是由于肝纤维化发生在肝脏炎症、损伤和修复的环境中，故在NAFLD肝纤维化进展的过程中，ET-1、NO检测值可能受肝脏炎症情况的影响，加上NO本身具有半衰期短、不稳定性的特点，需使用更灵敏的检测方法来评估ET-1、NO水平表达的变化；其次，若NAFLD患者长期服用氨茶碱、银杏叶片、复方丹参片等一些扩血管的药物可能会对NO、ET-1的检测结果造成较大的影响，本研究对此缺乏考虑；最后，有学者[16]报道了快速进展性疾病(NASH)的纤维化进展所需时间为7年，而缓慢进展性疾病(NAFLD)则为14年。因此，NAFLD肝纤维化进展的过程是非常缓慢的，短时间内可能较难发现NAFLD肝纤维化进展对ET-1、NO的影响。
本研究存在着一定的局限性：(1)根据FibroTouch测定的LSM进行肝纤维化分期，由于所纳入的研究对象均未行肝活检，故纤维化分期缺乏组织学依据，缺乏准确性；(2)对NAFLD的诊断以腹部彩超为主，但彩超本身存在敏感性低、误差大等特点，故准确性欠佳；(3)大多数NAFLD患者表现为非进展期纤维化，进展期纤维化患者所占比例较小且分布不均匀，故评估NAFLD肝纤维化进展是否对通过ET-1、NO反映的内皮功能产生影响仍需开展大规模多中心的前瞻性队列研究来进一步探讨。
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表 1 两组NAFLD患者ET-1、NO等血清学指标及一般资料比较
指标 非进展期纤维化组
(n=239)进展期纤维化组
(n=41)统计值 P值 年龄(岁) 46.80±12.27 47.39±13.16 t=-0.280 0.577 NO(μmol/L) 36.65(23.47~55.06) 43.96(33.25~57.66) Z=-1.509 0.131 ET-1(pg/mL) 56.41(39.10~77.17) 57.71(39.98~73.49) Z=-0.190 0.849 ALT(U/L) 26(18~39) 46(31~77) Z=-4.162 ＜0.001 AST(U/L) 24(18~32) 34(22~61) Z=-3.471 0.001 GGT(U/L) 36(25~56) 47(35~77) Z=-3.201 0.001 TC(mmol/L) 5.00±1.04 4.70±1.31 t=1.601 0.083 TG(mmol/L) 1.78(1.26~2.61) 1.29(0.92~1.82) Z=-3.202 0.001 HDL-C(mmol/L) 1.13(1.00~1.35) 0.97(0.81~1.17) Z=-3.311 0.001 LDL-C(mmol/L) 2.87±0.89 2.78±0.93 t=0.639 0.725 FAP(db/m) 258.56±36.98 272.90±36.55 t=-2.297 0.552 BMI(kg/m2) 26.39(24.44~28.69) 27.39(26.27~31.51) Z=-3.977 ＜0.001 NO/ET-1 0.70(0.43~1.05) 0.75(0.54~1.18) Z=-1.291 0.197 
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表 2 ET-1、NO及NO/ET-1与LSM的相关性分析
指标 rs值 P值 NO 0.086 0.153 ET-1 -0.046 0.443 NO/ET-1 0.104 0.082
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表 3 ET-1与各指标的相关性分析
指标 ET-1 NO rs值 P值 rs值 P值 年龄 -0.017 0.771 0.004 0.941 NO/ET-1 0.054 0.369 0.054 0.369 ALT -0.067 0.265 0.011 0.860 AST -0.016 0.788 0.052 0.383 GGT -0.031 0.603 0.004 0.951 TC 0.004 0.952 -0.051 0.399 TG 0.051 0.394 -0.052 0.389 HDL-C -0.084 0.162 -0.012 0.729 LDL-C -0.030 0.620 -0.076 0.205 FAP 0.080 0.180 -0.013 0.832 BMI 0.044 0.466 -0.021 0.729
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