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The cut off value of liver stiffness measurement needs to be lowered to predict liver fibrosis after sustained virologic response in chronic hepatitis C patients
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摘要:
目的 拟在获得SVR后随访的慢性丙型肝炎患者中，通过肝穿刺病理进一步验证无创肝纤维化诊断方法对于肝纤维化的预测能力。 方法 本研究为前瞻性队列研究，所有患者为2015年10月—2017年12月首都医科大学附属北京佑安医院就诊的慢性丙型肝炎患者，在获得持续病毒学应答(SVR)后进行规律随访并完成肝穿刺病理检查，用病理验证无创肝纤维化方法的诊断效能。根据受试者工作特征曲线(ROC曲线)评价LSM、APRI和FIB-4对肝纤维化的诊断能力。应用STATA及R语言，采用Delong法比较ROC曲线下面积(AUC)。 结果 共96例患者成功入组。获得SVR后LSM较基线显著降低，LSM诊断SVR后肝硬化的AUC为0.89，显著高于APRI (AUC=0.67)及FIB-4(AUC=0.69)(P值均＜0.05)。其中LSM最佳cut off值为7.95 kPa，根据最佳特异度，LSM＞9.15 kPa，可考虑诊断肝硬化，阳性似然比为5.91；LSM＜6.85 kPa排除进展期肝纤维化，阴性预测值为0.98。随访时间和抗病毒方案对LSM的诊断能力没有影响。 结论 慢性丙型肝炎患者获得SVR后需降低肝脏弹性临界值来评估肝纤维化。 Abstract:Objective To further verify the ability of noninvasive diagnostic method for liver fibrosis in predicting liver fibrosis in chronic hepatitis C patients followed up after sustained virologic response (SVR) based on liver biopsy. Methods A prospective cohort study was performed for the chronic hepatitis C patients who attended Beijing YouAn Hospital, Capital Medical University, from October 2015 to December 2017, and all patients were followed up regularly after SVR and underwent liver biopsy. The diagnostic efficiency of the noninvasive diagnostic method for liver fibrosis was verified based on pathological results. The receiver operating characteristic (ROC) curve was used to evaluate the ability of LSM, aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index (APRI), and fibrosis-4 (FIB-4) in the diagnosis of liver fibrosis, and STATA and R language were used to compare the area under the ROC curve (AUC). Results A total of 96 patients were successfully enrolled. The LSM after SVR was significantly lower than that at baseline, and LSM had a significantly larger AUC than APRI (0.89 vs 0.67, P < 0.05) and FIB (0.89 vs 0.69, P < 0.05) in the diagnosis of liver cirrhosis after SVR. LSM at a cut-off value of 7.95 kPa, and based on the best specificity, the diagnosis of liver cirrhosis could be considered when LSM was greater than 9.15 kPa, with a positive likelihood ratio of 5.91%; progressive liver fibrosis could be excluded based on LSM < 6.85 kPa, with a negative predictive value of 0.98. Follow-up time and antiviral regimen had no influence on the diagnostic ability of LSM. Conclusion The cut off value of LSM needs to be lowered to predict liver fibrosis after SVR in chronic hepatitis C patients. -
慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)患者获得持续病毒学应答(sustained virological response，SVR)后，肝脏硬度检测(liver stiffness measurements，LSM)等无创检测值明显降低，无法应用之前界定的cut off值来准确评估纤维化程度，但评估CHC患者的肝纤维化非常重要，因为它是肝细胞癌(HCC)的危险因素。本研究是CHC患者获得SVR后，用病理金标准验证无创检查预测肝纤维化的效能，并制定新的诊断cut off值。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选取2015年10月—2017年12月于首都医科大学附属北京佑安医院就诊的河北某县输血传染的HCV队列患者，获得SVR后进行规律随访及肝穿刺，同时完成肝脏弹性检测并留取血液标本。SVR定义为直接抗病毒药物(DAA)治疗后12周，PEG-IFN联合利巴韦林(PR方案)治疗后24周病毒检测不到。
1.2 纳入和排除标准
纳入标准：(1)年龄18~70周岁，男女不限；(2)CHC诊断符合《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[1]，抗病毒治疗后实现SVR；(3)入选患者随访期能够完成肝穿刺病理检查、肝脏弹性检测及血液检测。排除标准：(1)合并HBV或其他嗜肝病毒感染，合并其他肝病，如自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病等; (2)怀孕、哺乳期女性; (3)肝脏有各种占位性病变，如原发性肝癌、肝转移癌等; (4)右上腹有开放性伤口或有外伤史，无法行肝脏弹性检测者; (5)HIV抗体阳性者。
1.3 治疗、随访及观察指标
(1) PR方案：疗程0.6~1.5年。按照《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》实施；(2)DAA方案：主要为索磷布韦+达拉他韦或索磷布韦维帕他韦。药物由患者自行购买。从抗病毒结束治疗到肝穿刺活检日计算随访时间。所有患者至少随访6个月，每3个月检查1次。同时收集患者基本信息和实验室检查的数据。
1.4 肝组织标本处理及阅片
肝组织标本取长平均1.3(1.2~1.5)cm，汇管区数量平均10个(8.0~11.8)个。进行HE、Masson及网织纤维染色，所有肝活检样本均由2名经验丰富且对治疗方案、生化检验和肝脏弹性检测值均不知情的肝病理学家(来自北京佑安医院及北京友谊医院肝病中心)评估。按照病理Ishak分期[2]标准进行纤维化分期，肝硬化定义为Ishak纤维化评分≥5，进展期肝纤维化定义为Ishak纤维化评分=4，显著纤维化定义为Ishak纤维化评分=3。
1.5 无创肝纤维化检测方法
APRI=[AST(U/L)/AST正常值上限]/PLT计数(109/L)×100[3]；FIB-4=[年龄(岁)×AST(U/L)]/[PLT计数(×109/L)×ALT(U/L)1/2][4]。LSM测定由专业培训过的固定医生进行测量，操作时一般选择M型探头检测，超声显示重度脂肪肝及M型探头无法取得可靠检测的超体质量、中心型肥胖者选择XL型探头，M型探头无法取得有效检测的胸围＜75 cm患者采用S1型探头。LSM、APRI和FIB-4在肝活检前或肝活检后1个月内进行。
1.6 伦理学审查
本研究方案经北京佑安医院伦理委员会批准，批号：京佑科伦字[2019]002号。所有入组患者均签署了书面知情同意书。该研究已获得了临床试验编号：ChiCTR1900021376。
1.7 统计学方法
采用SPSS 19.0及Stata 12.0进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用x ±s表示，非正态分布的计量资料采用M(P25~P75)表示。根据受试者工作特征曲线(ROC曲线)评价LSM、APRI和FIB-4对肝纤维化的诊断能力。应用STATA及R语言软件，采用DeLong法比较ROC曲线下面积(AUC)。计算敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值。选择最佳的临界值，以获得最大的灵敏度和特异度之和。P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般情况
共收集2892例患者的资料，获得SVR并按时随访能够完成肝穿刺的患者纳入本研究，2例患者因为进展至肝癌，1例患者因为肝穿刺标本不合格排除出组，最后纳入96例患者(图 1)。抗病毒前患者一般情况见表 1。
表 1 抗病毒治疗前患者一般情况项目 数值 年龄(岁) 57.44(55.00~62.95) 男[例(%)] 33(34.40) BMI(kg/m2) 25.70±5.82 治疗方法[例(%)] PR方案 33(34.4) DAA 42(43.8) PR方案+DAA 21(21.9) 随访时间(月) 26.81±10.18 WBC(109/L) 5.46±1.99 HGB(g/L) 138.27±17.74 PLT(×109/L) 160.38±59.95 ALT(U/L) 50.60(32.53~81.73) AST(U/L) 45.60(34.30~63.68) Alb(g/L) 44.00(42.50~46.70) TBil(μmol/L) 16.40(13.00~21.00) PT(s) 11.30(10.80~11.93) INR 1.00(0.97~1.05) HCV RNA(log10IU/ml) 3.02(0.67~7.00) HCV基因型[例(%)] 1b 70(72.9) 2a 16(16.7) 分型失败 10(10.4) LSM(kPa) 10.60(7.80~14.00) APRI 1.20(0.76~1.91) FIB-4 2.24(0.97~3.57) 2.2 患者肝穿刺时情况及实验室检查
患者开始治疗到病理学检查的平均时间为(26.81±10.18)个月，从SVR到病理学检查的平均时间为(17.57±8.85)个月。肝穿刺时情况及实验室检查详见表 2。
表 2 患者肝组织特征及肝穿时检查结果临床参数 数据 WBC(109/L) 5.63±1.90 HGB(g/L) 143.05±17.04 PLT(×109/L) 182.84±57.96 PT(s) 11.70(11.30~12.20) INR 1.04(1.01~1.09) ALT(U/L) 18.00(14.60~24.35) AST (U/L) 21.90(19.40~27.05) TBil(μmol/L) 14.30(10.30~19.30) Alb(g/L) 45.20(43.70~47.40) LSM(kPa) 7.10(5.58~9.13) APRI 0.38(0.26~0.50) FIB-4 1.74(1.29~2.44) Ishak评分[例(%)] 0~2分 43(44.79) 3分 23(23.96) 4分 10(10.42) 5~6分 20(20.83) HAI评分[例(%)] 0~4分 73(76.04) 5~7分 21(21.88) ＞10分 2(2.08) 2.3 3种无创方法诊断获得SVR后肝硬化的效能比较
CHC患者达到SVR后LSM诊断肝硬化的AUC为0.89(95%CI: 0.82~0.96)，显著高于APRI(0.67)及FIB-4(0.69)(P值均＜0.05)。LSM最佳cut off值为7.95 kPa，敏感度为90%，特异度为77%。详见表 3及图 2。
表 3 3种无创诊断方法预测CHC患者获得SVR后肝硬化的效能比较无创指标 AUC cut off值 敏感度 特异度 Youden指数 LSM 0.89 7.95 0.90 0.77 0.67 APRI 0.67 0.30 0.89 0.44 0.30 FIB-4 0.69 2.17 0.67 0.76 0.43 2.4 3种无创方法诊断SVR后进展期肝纤维化的效能
CHC患者获得SVR后LSM诊断预测进展期肝纤维化的AUC为0.88(95%CI: 0.77~0.93)，显著高于APRI(AUC=0.62)及FIB-4(AUC=0.63)(P值均＜0.05)。其中LSM最佳cut off值为6.85 kPa，敏感度97%，特异度61%。详见表 4及图 3。
表 4 3种无创方法预CHC患者获得SVR后进展期肝纤维化的效能无创指标 AUC cut off值 敏感度 特异度 Youden指数 LSM 0.88 6.85 0.97 0.61 0.58 APRI 0.62 0.36 0.67 0.59 0.25 FIB-4 0.63 2.17 0.52 0.76 0.27 2.5 LSM的临界值优化
采用最大Youden指数(即灵敏度+特异度-1)判定LSM诊断最佳cut off值，提示肝硬化时，最佳cut off值为7.95 kPa。根据特异度＞90%、最大Youden指数、敏感度＞90%分别取3个cut off值(表 5、6)，根据最大特异度，建议CHC患者获得SVR后，LSM≥9.15 kPa考虑肝硬化；LSM＜6.85 kPa排除进展期肝纤维化，阴性预测值为0.98。
表 5 SVR后CHC肝硬化的LSM临界值cut off值(kPa) 敏感度(95% CI) 特异度(95%CI) 阳性预测值(95%CI) 阴性预测值(95%CI) 阳性似然比(95%CI) 阴性似然比(95%CI) 9.15 0.70(0.46~0.87) 0.90(0.78~0.94) 0.61(0.39~0.80) 0.92(0.82~0.97) 5.91(3.00~11.64) 0.34(0.17~0.67) 7.95 0.90(0.67~0.98) 0.77(0.66~0.86) 0.51(0.34~0.68) 0.97(0.87~0.99) 3.92(2.52~6.10) 0.13(0.03~0.49) 6.95 0.95(0.73~1.00) 0.59(0.47~0.70) 0.38(0.25~0.53) 0.98(0.87~1.00) 2.33(1.74~3.11) 0.08(0.01~0.58) 表 6 SVR后CHC进展期肝纤维化的LSM临界值cut off值(kPa) 敏感度(95%CI) 特异度(95%CI) 阳性预测值(95%CI) 阴性预测值(95%CI) 阳性似然比(95%CI) 阴性似然比(95%CI) 9.15 0.57(0.38~0.74) 0.91(0.81~0.96) 0.74(0.51~0.89) 0.82(0.71~0.90) 6.23(2.73~14.22) 0.48(0.32~0.72) 6.85 0.97(0.81~1.00) 0.62(0.49~0.74) 0.54(0.40~0.67) 0.98(0.86~1.00) 2.55(1.86~3.50) 0.05(0.01~0.38) 6.95 0.90(0.72~0.97) 0.65(0.52~0.76) 0.54(0.39~0.68) 0.93(0.81~0.98) 2.58(1.82~3.67) 0.15(0.05~0.46) 2.6 随访时间及抗病毒治疗方式对LSM预测获得SVR后肝纤维化的影响
根据获得SVR后随访到肝穿刺的时间，分为1年以内(32例)、1~2年(45例)、2年以上(19例)，3组分别对LSM预测肝纤维化的能力进行比较发现，随访时间长短对LSM预测肝纤维化的效能无显著影响(P＞0.01)。
根据抗病毒治疗方式，将患者分为干扰素治疗组(33例)及非干扰素治疗组(42例)，先后应用2种抗病毒治疗方案的患者(21例)不纳入分析，比较2组患者获得SVR后LSM预测肝硬化、进展期肝纤维化及显著肝纤维化的能力，结果发现，抗病毒治疗方式对LSM预测肝纤维化的效能无显著影响(P＞0.01)。
3. 讨论
CHC肝纤维化的严重程度与预后有关，严重纤维化是获得SVR后肝癌的危险因素之一，准确判断纤维化程度对治疗及后期随访有着非常重要的意义。目前肝活检仍然是评估肝纤维化的金标准，但由于其创伤性，临床无法普遍开展。2018年瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家共识[5]建议，抗病毒治疗前LSM≥14.6 kPa诊断为肝硬化，LSM＜10 kPa可排除肝硬化，LSM＜7.3 kPa可排除进展期肝纤维化。
但CHC患者在基于干扰素的疗法或直接作用的抗病毒药物进行持续的病毒学应答后，肝纤维化消退，LSM等无创检测数值明显降低[6-7]。2018年世界超声医学和生物学联合会关于肝脏超声弹性成像技术的最新指南和建议[8]提出：鉴于之前定义的临界值在CHC患者获得SVR后准确性下降，故不建议应用肝弹性进行病毒清除后的CHC肝纤维化或肝硬化的诊断及排除。由于充分了解获得SVR后肝纤维化分期对决定长期随访和HCC筛查策略非常重要，因此，有必要在CHC患者获得SVR后进一步验证肝脏弹性检测等无创肝纤维化诊断方法对于纤维化的诊断效能及重新定义临界值。
本研究证明，无创诊断肝纤维化的方法中，只有LSM可以有力的判断获得SVR后的肝纤维化(肝硬化)，但是不同于抗病毒治疗前，获得SVR后的cut off值需要调整降低。笔者认为，在获得SVR后，LSM≥9.15 kPa考虑诊断肝硬化，阳性似然比5.91，LSM＜6.85 kPa排除进展期肝纤维化，阴性预测值为0.98。这些临界值与获得SVR前常用的cut off值相比，均显著降低。
在进一步分析LSM对获得SVR后进展期纤维化及显著纤维化的预测能力时，笔者发现，进展期纤维化及显著纤维化的cut off值相同，说明获得SVR后用LSM进一步细分进展期纤维化及显著纤维化的能力较差。因此，无法建议LSM预测获得SVR后的进展期纤维化及显著纤维化可靠诊断界值。
Huang等[9]在DAA治疗CHC的随访发现，获得SVR后LSM、APRI和FIB-4等非侵入性肝纤维化诊断方法仍可以很好地预测纤维化。与本研究略有不同，在病理印证的基础上，笔者发现，获得SVR后LSM仍然可以很好的预测肝纤维化，临界值显著降低，但FIB-4和APRI在获得SVR后预测肝纤维化的能力明显下降，这可能是由于炎症改善，肝功能指标下降的影响所致。与笔者观点类似的是，Kronfli等[10]在获得SVR后的CHC队列中发现，LSM是监测纤维化消退的首选非侵入性工具。Saleh等[7]在获得SVR前及获得SVR后的CHC患者中发现，获得SVR后的LSM仍可以很好的区分各期肝纤维化，但未能给出具体cut off值。Martínez-Campreciós等[11]研究得出，FIB-4无法对CHC患者在获得SVR后的肝纤维化进行分级。
目前的相关研究大多基于既往的干扰素治疗的队列或者DAA上市后的随访队列，基于病理去判断两种治疗方式是否有差异的研究较少，Chekuri等[12]在对100例CHC患者获得SVR后随访研究中发现，LSM在获得SVR 24时显著下降，差异与性别及治疗方式(干扰素治疗及无干扰素治疗)无关。本研究在大量病理基础上进一步证实，LSM预测获得SVR后CHC肝纤维化能力与治疗方式及随访时间不相关。
本研究的主要局限在于缺乏治疗前的肝脏病理进一步分析炎症及纤维化的变化，同时，本研究肝穿刺平均长度1.3 cm，未能在1.5 cm以上，可能会对结果有一定的影响。在后期的随访中，可进一步优化病例质量。
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表 1 抗病毒治疗前患者一般情况
项目 数值 年龄(岁) 57.44(55.00~62.95) 男[例(%)] 33(34.40) BMI(kg/m2) 25.70±5.82 治疗方法[例(%)] PR方案 33(34.4) DAA 42(43.8) PR方案+DAA 21(21.9) 随访时间(月) 26.81±10.18 WBC(109/L) 5.46±1.99 HGB(g/L) 138.27±17.74 PLT(×109/L) 160.38±59.95 ALT(U/L) 50.60(32.53~81.73) AST(U/L) 45.60(34.30~63.68) Alb(g/L) 44.00(42.50~46.70) TBil(μmol/L) 16.40(13.00~21.00) PT(s) 11.30(10.80~11.93) INR 1.00(0.97~1.05) HCV RNA(log10IU/ml) 3.02(0.67~7.00) HCV基因型[例(%)] 1b 70(72.9) 2a 16(16.7) 分型失败 10(10.4) LSM(kPa) 10.60(7.80~14.00) APRI 1.20(0.76~1.91) FIB-4 2.24(0.97~3.57) 
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表 2 患者肝组织特征及肝穿时检查结果
临床参数 数据 WBC(109/L) 5.63±1.90 HGB(g/L) 143.05±17.04 PLT(×109/L) 182.84±57.96 PT(s) 11.70(11.30~12.20) INR 1.04(1.01~1.09) ALT(U/L) 18.00(14.60~24.35) AST (U/L) 21.90(19.40~27.05) TBil(μmol/L) 14.30(10.30~19.30) Alb(g/L) 45.20(43.70~47.40) LSM(kPa) 7.10(5.58~9.13) APRI 0.38(0.26~0.50) FIB-4 1.74(1.29~2.44) Ishak评分[例(%)] 0~2分 43(44.79) 3分 23(23.96) 4分 10(10.42) 5~6分 20(20.83) HAI评分[例(%)] 0~4分 73(76.04) 5~7分 21(21.88) ＞10分 2(2.08)
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表 3 3种无创诊断方法预测CHC患者获得SVR后肝硬化的效能比较
无创指标 AUC cut off值 敏感度 特异度 Youden指数 LSM 0.89 7.95 0.90 0.77 0.67 APRI 0.67 0.30 0.89 0.44 0.30 FIB-4 0.69 2.17 0.67 0.76 0.43
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表 4 3种无创方法预CHC患者获得SVR后进展期肝纤维化的效能
无创指标 AUC cut off值 敏感度 特异度 Youden指数 LSM 0.88 6.85 0.97 0.61 0.58 APRI 0.62 0.36 0.67 0.59 0.25 FIB-4 0.63 2.17 0.52 0.76 0.27
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表 5 SVR后CHC肝硬化的LSM临界值
cut off值(kPa) 敏感度(95% CI) 特异度(95%CI) 阳性预测值(95%CI) 阴性预测值(95%CI) 阳性似然比(95%CI) 阴性似然比(95%CI) 9.15 0.70(0.46~0.87) 0.90(0.78~0.94) 0.61(0.39~0.80) 0.92(0.82~0.97) 5.91(3.00~11.64) 0.34(0.17~0.67) 7.95 0.90(0.67~0.98) 0.77(0.66~0.86) 0.51(0.34~0.68) 0.97(0.87~0.99) 3.92(2.52~6.10) 0.13(0.03~0.49) 6.95 0.95(0.73~1.00) 0.59(0.47~0.70) 0.38(0.25~0.53) 0.98(0.87~1.00) 2.33(1.74~3.11) 0.08(0.01~0.58)
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表 6 SVR后CHC进展期肝纤维化的LSM临界值
cut off值(kPa) 敏感度(95%CI) 特异度(95%CI) 阳性预测值(95%CI) 阴性预测值(95%CI) 阳性似然比(95%CI) 阴性似然比(95%CI) 9.15 0.57(0.38~0.74) 0.91(0.81~0.96) 0.74(0.51~0.89) 0.82(0.71~0.90) 6.23(2.73~14.22) 0.48(0.32~0.72) 6.85 0.97(0.81~1.00) 0.62(0.49~0.74) 0.54(0.40~0.67) 0.98(0.86~1.00) 2.55(1.86~3.50) 0.05(0.01~0.38) 6.95 0.90(0.72~0.97) 0.65(0.52~0.76) 0.54(0.39~0.68) 0.93(0.81~0.98) 2.58(1.82~3.67) 0.15(0.05~0.46)
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