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肝胆肿瘤模型与精准药物筛选新技术
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.03.005
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摘要: 肝胆肿瘤是包括原发性肝癌、胆管癌和胆囊癌在内的恶性肿瘤。目前，肝胆肿瘤已成为世界范围内癌症相关死亡的第二大病因，而对于肝胆肿瘤的治疗手段仍无法有效应对临床需求。因此，探索开发肝胆肿瘤精准药物筛选的实验技术，寻找临床治疗新策略新方法，为早期诊断和综合治疗提供新思路，是当前领域内的关键问题。本文主要围绕肝胆肿瘤个性化病理模型的构建及药物筛选方案，特异靶点药物的设计与筛选策略，基于人工智能和大数据分析的药物筛选策略等方面介绍肝胆肿瘤精准药物筛选新技术的最新研究进展，探讨其应用潜力，并展望未来发展方向。
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关键词:
- 肝肿瘤 /
- 胆道肿瘤 /
- 人工智能 /
- 药物筛选试验, 抗肿瘤
Abstract: Hepatobiliary tumor is a type of malignant tumor including primary liver cancer, cholangiocarcinoma, and gallbladder carcinoma. At present, hepatobiliary tumors have become the second leading cause of cancer-related death worldwide, while the treatment methods for such tumors cannot effectively meet clinical needs. Therefore, it is a key scientific problem in this field to explore and develop the experimental technology of accurate drug screening for hepatobiliary tumors, find new strategies and methods for clinical treatment, and provide new ideas for early diagnosis and comprehensive treatment of hepatobiliary tumors. This article introduces the latest research advances in the novel technologies for accurate drug screening for hepatobiliary tumor and their application potential by focusing on the construction of individualized pathological models of hepatobiliary tumor, drug screening technologies, the design and screening strategy of specific target drugs, and drug screening strategy based on artificial intelligence and big data analysis, as well as the directions for future development. -
微创胰十二指肠切除术(minimally invasive pancreaticoduodenectomies, MPD)的尝试始于1994年，Gagner和Pomp首次描述了腹腔镜胰十二指肠切除术(laparoscopic pancreaticoduodenectomy, LPD)[1]。10年后，Giulianotti等[2]于2003年报道了第1例机器人胰十二指肠切除术(robotic pancreaticoduodenectomy, RPD)。近年来，随着MPD的不断发展，越来越多的国内外医疗机构开始开展LPD与RPD，然而，这些研究很大程度上局限于单个中心的经验或仅限于一个小样本的比较。与传统LPD比较，机器人手术费用高，技术难度大，且目前尚无指南明确哪种手术方式更有优势。本研究将采用系统评价的方法分析对比RPD与传统LPD近期临床疗效与安全性，为2种手术方式的临床应用提供可靠的循证医学证据。本研究已在PROSPERO注册，注册号为CRD42021282143。
1. 资料与方法
1.1 文献检索
以“laparoscopic、robotic、Da Vinci、pancreaticoduodenectomy”为英文检索词，“腹腔镜、达芬奇、机器人、胰十二指肠切除术”为中文检索词，在PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网、万方和维普等中英文期刊服务平台进行检索，检索时间为2013年1月—2021年8月。检索方式参考Cochrane系统评价手册。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准：(1)纳入比较达芬奇机器人与腹腔镜胰十二指肠切除术临床疗效样本量均不小于10例的队列研究，且语种为中文或英文；(2)均成功行RPD与LPD的患者；(3)RPD组患者行达芬奇机器人手术胰十二指肠切除术，LPD组患者行腹腔镜胰十二指肠切除术；(4)分析指标包括术后总体并发症发生率(包括胰瘘、胃肠排空延迟、术后出血)、中转开腹率、脾脏保留率、术后住院时间等指标。排除标准：(1) 样本量不足，仅为综述、个案报道；(2)动物实验；(3)无法提取有效数据的文献。
1.3 数据提取
由2名研究者独立筛选文献并提取相关数据，对于争议结果可与第3名研究者商量后决定。提取数据主要包括：题名、作者、发表时间、国家、研究类型、样本量、手术方式。
1.4 文献质量评价
采用纽卡斯尔-渥太华质量评价量表(New castle-Ottawa Scale, NOS)对纳入文献进行质量分析[3]，该表包括三大内容：对象选择、可比性、暴露评估方法。评分≥6分为高质量研究，＜6分为低质量研究。
1.5 统计学方法
应用Stata 15.1统计软件进行Meta分析。计数资料采用优势比(OR)及95%CI表示。计量资料采用加权均数差(WMD)及95%CI表示。采用I2对纳入文献进行异质性分析，若I2＜50%，认为各研究间无异质性，则采用固定效应模型；若I2≥50%，认为各研究间存在异质性，则采用随机效应模型。纳入研究≥10篇，使用Stata 15.1进行Begg和Egger检验用于评估潜在发表偏倚；纳入研究＜10篇，则不检验。敏感性分析用于评估合并结果的稳定性。所有检验均为双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 文献检索结果
初步检索了389个相关研究；排除不相关、综述、重复文献后，最终纳入了12篇[4-15]合格文献，3篇[12-13, 15]为前瞻性队列研究，9篇[4-11, 14]为回顾性队列研究。共纳入1630例患者，RPD组683例，LPD组947例。文献筛选流程如图 1，表 1显示了所纳入研究的基本特征。
表 1 纳入文献基本特征Table 1. Including the basic characteristics of the literature作者 年份 国家 样本量 研究类型 RPD组(例) LPD组(例) Daouadi[14] 2013 美国 124 回顾性队列研究 30 94 Duran[4] 2014 西班牙 34 回顾性队列研究 16 18 Chen[5] 2015 中国 119 回顾性队列研究 69 50 Lai[6] 2015 中国 35 回顾性队列研究 17 18 Liu[7] 2017 中国 52 回顾性队列研究 27 25 Nassour[8] 2017 美国 428 回顾性队列研究 193 235 Zhang[9] 2018 中国 40 回顾性队列研究 20 20 Zimmerman[10] 2019 美国 491 回顾性队列研究 211 280 Tu[11] 2020 中国 61 回顾性队列研究 24 37 Butturini[12] 2014 意大利 43 前瞻性队列研究 22 21 Lee[13] 2015 美国 168 前瞻性队列研究 37 131 Waters[15] 2010 美国 35 前瞻性队列研究 17 18 2.2 文献质量评价
采用NOS量表对纳入文献质量进行评估，所有纳入研究的评分均＞6分，表明纳入研究质量较高(表 2)。
表 2 纳入文献质量评价Table 2. Including literature quality evaluation作者 年份 国家 对象的选择 可比性 结局评估 得分 1 2 3 4 5 6 7 8 Daouadi[14] 2013 美国 ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ 8 Duran[4] 2014 西班牙 ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ _ 7 Chen[5] 2015 中国 ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ 8 Lai[6] 2015 中国 ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ _ 7 Liu[7] 2017 中国 ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ _ 7 Nassour[8] 2017 美国 ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ 8 Zhang[9] 2018 中国 ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ 8 Zimmerman[10] 2019 美国 ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ 8 Tu[11] 2020 中国 ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ 8 Butturini[12] 2014 意大利 ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ 8 Lee[13] 2015 美国 ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ 8 Waters[15] 2010 美国 ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ 8 2.3 Meta分析结果
2.3.1 术后并发症
2.3.1.1 术后总体并发症发生率
有10篇文献[4-13]报道了RPD组和LPD组患者的术后总体并发症发生率。各研究间无异质性(I2=40.7%, P=0.086)，采用固定效应模型进行合并。结果显示：RPD组与LPD组患者术后总体并发症发生率比较，差异无统计学意义(OR=1.09, 95%CI: 0.88~1.36, P=0.443)(图 2)。
图 2 RPD组与LPD组术后总体并发症发生率的森林图Figure 2. Forest map of overall incidence of postoperative complications in RPD group and LPD group2.3.1.2 术后胰漏率
有11篇文献[4-10, 12-14]报道了RPD组和LPD组患者的术后胰漏发生率。各研究间无异质性(I2=0, P=0.967)，采用固定效应模型进行合并。结果显示：RPD组与LPD组患者术后胰漏率比较，差异无统计学意义(OR=1.04, 95%CI: 0.81~1.34, P=0.764)(图 3)。
图 3 RPD组与LPD组术后胰漏的森林图Figure 3. Forest map of postoperative pancreatic leakage in RPD group and LPD group2.3.1.3 术后胃瘫率
有4篇文献[7-8, 10-11]报道了RPD组和LPD组患者的术后胃瘫发生率。各研究间无异质性(I2=0, P=0.949)，采用固定效应模型进行合并。结果显示：RPD组与LPD组患者术后胃瘫率比较，差异无统计学意义(OR=0.80, 95%CI: 0.57~1.13, P=0.206)(图 4)。
图 4 RPD组与LPD组术后胃瘫的森林图Figure 4. Forest map of postoperative gastroparesis in RPD group and LPD group2.3.1.4 术后胆漏率
有2篇文献[7, 9]报道了RPD组和LPD组患者的术后胆漏发生率。各研究间无异质性(I2=0, P=0.971)，采用固定效应模型进行合并。结果显示：RPD组与LPD组患者术后胆漏率比较，差异无统计学意义(OR=0.49, 95%CI: 0.13~1.83, P=0.291)(图 5)。
图 5 RPD组与LPD组术后胆漏的森林图Figure 5. Forest map of postoperative bile leakage in RPD group and LPD group2.3.1.5 术后出血率
有8篇文献[5, 7-12, 14]报道了RPD组和LPD组患者的术后出血发生率。各研究间无异质性(I2=0, P=0.897)，采用固定效应模型进行合并。结果显示：RPD组与LPD组患者术后出血率比较，差异有统计学意义(OR=0.66, 95%CI: 0.48~0.91, P=0.012)(图 6)。
图 6 RPD组与LPD组术后出血率的森林图Figure 6. Forest map of postoperative bleeding rate in RPD group and LPD group2.3.2 中转开腹率
有9篇文献[4-5, 7-8, 10-11, 13-15]报道了RPD组和LPD组患者的中转开腹率。各研究间无异质性(I2=38.9%, P=0.109)，采用固定效应模型进行合并。结果显示：RPD组与LPD组患者中转开腹率比较，差异有统计学意义(OR=0.41, 95%CI: 0.30~0.56, P＜0.001)(图 7)。
图 7 RPD组与LPD组中转开腹率的森林图Figure 7. Forest map of conversion to laparotomy in RPD group and LPD group2.3.3 脾脏保留率
有6篇文献[4-6, 12-13, 15]报道了RPD组和LPD组患者的脾脏保留率。各研究间有异质性(I2=67.7%, P=0.008)，采用随机效应模型进行合并。结果显示：RPD组与LPD组患者脾脏保留率比较，差异无统计学意义(OR=2.01, 95%CI: 0.79~5.09, P=0.143)(图 8)。
图 8 RPD组与LPD组脾脏保留率的森林图Figure 8. Forest map of spleen retention rate in RPD group and LPD group2.3.4 淋巴结清扫
有5篇文献[4-5, 11-13]报道了RPD组和LPD组患者的淋巴结清除数。各研究间有异质性(I2=91.8%, P＜0.001)，采用随机效应模型进行合并。结果显示：RPD组与LPD组患者淋巴结清除数比较，差异无统计学意义(WMD=0.76, 95%CI: -0.03~1.56, P=0.060)(图 9)。
图 9 RPD组与LPD组中淋巴结清扫的森林图Figure 9. Forest map of lymph node dissection in RPD group and LPD group2.3.5 手术时间
有11篇文献[4-7, 9-15]报道了RPD组和LPD组患者的手术时间。各研究间有异质性(I2=91.6%, P＜0.001)，采用随机效应模型进行合并。结果显示：RPD组与LPD组患者手术时间比较，差异无统计学意义(WMD=-0.28, 95%CI: -0.19~0.75, P=0.241)(图 10)。
图 10 RPD组与LPD组手术时间的森林图Figure 10. Forest map of operation time in RPD group and LPD group2.3.6 预估手术出血量
有7篇文献[5-7, 9, 11, 14-15]报道了RPD组和LPD组患者的术中出血量。各研究间无异质性(I2=86.2%, P＜0.001)，采用随机效应模型进行合并。结果显示：RPD组与LPD组患者手术出血量比较，差异有统计学意义(WMD=-0.77, 95%CI: -1.33~-0.22, P=0.006)(图 11)。
图 11 RPD组与LPD组手术出血量的森林图Figure 11. Forest map of operative bleeding volume in RPD group and LPD group2.3.7 术后住院时间
有10篇文献[4-9, 11-14]报道了RPD组和LPD组患者的术后住院时间。各研究间无异质性(I2=83.4%, P＜0.001)，采用随机效应模型进行合并。结果显示：RPD组与LPD组患者术后住院时间比较，差异有统计学意义(WMD=-0.45, 95%CI: -0.80~-0.11, P=0.010)(图 12)。
图 12 RPD组与LPD组术后住院时间森林图Figure 12. Forest map of postoperative hospital stay in RPD group and LPD group2.4 亚组分析
本研究根据发表国家不同对纳入的12篇文献[4-15]进行亚组分析。结果显示：发表国家这一因素可能是术后总体并发症发生率亚组间异质性的来源之一(P＜0.05)(表 3)。
表 3 亚组分析Table 3. Subgroup analysis纳入指标 中国 其他国家 P值 合并效应值 95%CI 合并效应值 95%CI 中转开腹率 0.16 0.02~1.25 0.14 0.31~0.58 0.10 术后总体并发症发生率 0.55 0.31~0.97 1.24 0.97~1.57 0.01 术后胰漏 0.74 0.42~1.30 1.13 0.85~1.51 0.18 术后出血率 0.37 0.14~0.98 0.71 0.51~1.00 0.21 术后胃瘫 0.46 0.08~2.80 0.82 0.57~1.16 0.54 保脾率 3.52 1.23~10.05 1.49 0.42~5.29 0.31 手术时间 0.38 -0.85~1.62 0.19 -0.19~0.58 0.77 术后住院时间 -0.77 -1.38~-0.16 -0.12 -0.39~0.16 0.06 预估手术出血量 -0.99 -1.61~-0.36 -0.2 -0.72~0.32 0.06 淋巴结清扫 1.27 -1.07~3.60 0.43 -0.30~1.16 0.50 注：P为亚组间的异质性。 2.5 发表偏移
Begg检验和Egger检验用于评估潜在的发表偏倚。仅术后总体并发症、术后胰漏、手术时间、术后住院时间纳入文献不小于10篇，故对其发表偏倚进行检验。结果显示：仅术后总体并发症可能存在发表偏倚(P＜0.05)，而术后胰漏、手术时间、术后住院时间不存在发表偏移(P值均＞0.05)(图 13)。
2.6 敏感性分析
采用逐次剔除单个研究的方法，对I2＞50%的合并结果进行敏感性分析，结果显示：在脾脏保留率、淋巴结清扫、手术时间、预估手术出血量、术后住院时间中，均无研究对合并结果的稳定性产生过大影响(图 14)。
图 14 敏感性分析结果注：a, 脾脏保留率；b, 淋巴结清扫数；c, 手术预估出血量；d, 手术时间; e, 术后住院时间。Figure 14. Sensitivity analysis results3. 讨论
经过30年的发展，MPD已被证明是一种安全、可行的手术方式，并显示出一些优于传统开放手术的优点，包括更少的疼痛，更少的出血，以及更快的恢复[16]。与传统腹腔镜手术所存在的二维可视化、自由度有限等固有缺点相比，机器人手术系统为外科医生提供了更好的高分辨率三维可视化及多个自由度，提高了操作的灵活性，提供了更高的精确度及更加符合人体工学的舒适性。已有多项研究表明，达芬奇手术系统在前列腺癌根治术[17]、冠状动脉手术[18]和胰十二指肠切除术[9-10]等需要复杂和重建的手术中是有益的。
众所周知，术后并发症发生率是评价胰十二指肠切除术临床疗效的重要指标之一。本次研究在所有纳入文献中提取了5项术后指标(术后总体并发症发生率、术后胰漏、术后胃瘫、术后出血、术后胆漏)以评价2种手术方式的术后并发症发生情况，Meta分析结果显示：RPD组有4项术后指标(术后总体并发症发生率、术后胰漏、术后胃瘫、术后胆漏)与LPD组比较，差异无统计学意义，而RPD组患者术后出血率低于LPD组，差异有统计学意义。这表明RPD可达到与LPD同等的切除标准且RPD这种手术方式是安全可行的，这与Gavriilidis等[19]的研究结果基本一致。
本Meta分析结果显示：RPD组中转开腹率低于LPD组，且差异具有统计学意义。分析其原因不难发现，RPD具有更好的三维视野、更多自由度的操作空间，在处理血管、暴露胰腺及胰周组织、吻合重建(胰肠吻合、胆肠吻合、胃肠吻合)等复杂性手术操作时优势明显，达芬奇机器人手术系统能凭借其自身优势更好的完成手术，从而降低中转开腹率。虽然RPD组脾脏保留率高于LPD组，二者并无统计学差异(OR=2.01, P＞0.05)，是否保留脾脏与肿瘤性质(良性或恶性)及肿瘤侵犯情况也密切相关。此外，本次研究较以往荟萃分析增加了对预估手术出血量指标的评估，其结果显示：RPD组患者与LPD组患者手术时间比较无差异，这也同样得益于达芬奇机器人手术系统放大数倍的手术视野，在分离组织及处理血管时更为精细、精确、精准，从而减少患者术中出血量。
本研究分析结果显示：RPD组患者与LPD组患者手术时间比较无差异，这与Gavriilidis等[19]研究结果略有不同，Gavriilidis等研究中RPD手术时间低于LPD。随着达芬奇机器人手术系统的不断升级和推广，操作流程、熟练度不断简化和提升，同时，达芬奇机器人手术系统凭借高清的手术视野，精确且灵活的技术操作也将有助于缩短手术时间。本次Meta分析还结果显示：RPD组患者术后住院时间低于LPD组患者，这得益于达芬奇机器人手术系统对组织器官的精确解剖，邻近组织损伤小，出血量少等原因，从而使得RPD组患者术后住院时间更短。
综上所述，RPD与LPD同样安全且可行。此外，达芬奇机器人手术系统不仅能降低中转开腹率、术后出血率，减少术中出血量，还可缩短术后住院时间，且不会增加手术时间及术后总体并发症发生率。在无绝对禁忌证的情况下，达芬奇机器人手术系统灵活、精细的操作优势更易于外科医生接受，因此，RPD术式值得在具有相关条件的医疗机构推广。由于此次研究纳入文献较少，且多为回顾性队列研究，可能会在一定程度上造成分析偏倚，未来仍需要更多大样本、前瞻性、随机性对照试验来进一步验证。
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