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Hippo/YAP参与肝纤维化发生发展的作用机制

赵晓璐 张春艳 高晓阳 马月宏

吕采红, 宋铮, 罗婧, 等. P-I-R分型和Laennec分级与乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗后组织学和预后的关系[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(3): 580-589. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.03.015.
引用本文: 吕采红, 宋铮, 罗婧, 等. P-I-R分型和Laennec分级与乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗后组织学和预后的关系[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(3): 580-589. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.03.015.
LYU CH, SONG Z, LUO J, et al. Association of P-I-R classification and Laennec grading with histology and prognosis after antiviral therapy in patients with hepatitis B cirrhosis[J]. J Clin Hepatol, 2023, 39(3): 580-589. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.03.015.
Citation: LYU CH, SONG Z, LUO J, et al. Association of P-I-R classification and Laennec grading with histology and prognosis after antiviral therapy in patients with hepatitis B cirrhosis[J]. J Clin Hepatol, 2023, 39(3): 580-589. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.03.015.

Hippo/YAP参与肝纤维化发生发展的作用机制

DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.07.037
基金项目: 

国家自然科学基金 (81960759);

国家自然科学基金 (81560706);

内蒙古自治区自然科学基金资助项目 (2019MS08010);

内蒙古自治区自然科学基金资助项目 (2014MS0841);

内蒙古自治区草原英才培养计划 ;

内蒙古自治区教坛新秀培养计划 ;

内蒙古医科大学致远人才计划项目 

利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明:赵晓璐负责选题,总结文献,撰写文章; 张春艳、高晓阳负责查阅文献; 马月宏负责校正并最后定稿。
详细信息
    通信作者:

    马月宏,myh19982002@sina.com

Mechanism of action of the Hippo/YAP pathway in the development and progression of liver fibrosis

Research funding: 

National Natural Science Foundation of China (81960759);

National Natural Science Foundation of China (81560706);

Natural Science Foundation of Inner Mongolia Autonomous Region (2019MS08010);

Natural Science Foundation of Inner Mongolia Autonomous Region (2014MS0841);

Inner Mongolia Autonomous Region Grassland Talents Training Program ;

Inner Mongolia Autonomous Region Teaching Rookie Training Program ;

Inner Mongolia Medical University Zhiyuan Talent Program 

More Information
  • 摘要: 多种病因引起肝脏微环境的破坏而致肝组织结构功能丧失,启动肝纤维化进程,主要以肝星状细胞(HSC)活化为肌成纤维细胞, 分泌大量以胶原为主的细胞外基质(ECM)为特征表现。虽然目前对抗肝纤维化机制的研究已有很多,但仍缺乏有效的靶点药物应用于临床,近年来关于抗肝纤维化的研究多集中在肝纤维化进展期的干预,而忽略了早期肝纤维化的具体机制如何。最近关于Hippo信号在肝纤维化中的研究逐渐增多,集中于核心转录因子Yes相关蛋白(YAP)在早期活化HSC中的表达,及该通路调控HSC的状态,本文主要介绍了Hippo/YAP通路参与调控肝纤维化早期及进展期的作用,简述了调控核心因子YAP的稳定表达与核转位可逆转肝纤维化的潜在作用,表明了该通路可为临床治疗提供新的方向及靶点。

     

  • 胰腺癌(pancreatic cancer, PC)是一种恶性程度极高的消化道肿瘤,5年生存率仅10%[1]。相关数据[2]显示,PC发病率在我国男性恶性肿瘤中排第7位,女性第11位,死亡率居恶性肿瘤相关死亡第6位。目前,PC治疗最有效的手段是手术切除,但由于早期筛查方案的缺乏,80%以上的患者被诊断时已处于晚期,丧失了手术机会[3-4]。因此,如何识别PC高危人群,早期发现PC患者,是一个亟待解决的问题。

    研究表明,新发糖尿病(diabetes mellitus, DM)(病程≤2年)与PC关系密切。多项研究[5-6]显示,DM能增加PC的患病风险,但随着DM病程的延长,风险反而降低,新发DM患PC风险比长期DM(病程>2年)高2倍以上。Huang等[7]研究显示,与没有DM的人相比,新发DM患者患PC的风险增加了6~8倍。近年来,越来越多的证据表明,新发DM可能是PC的早期临床表现。我国新发DM患病率高达6.8%[8],将所有新发DM患者定义为PC高危人群开展PC筛检不符合成本经济效益。因此,通过更多的研究把握PC合并新发DM患者的临床特征,明确PC与新发DM之间的关系,对于早期发现PC高危人群,改善PC患者的生存及预后具有重要意义。

    本研究对山西医科大学第一医院近6年收治的PC合并新发DM患者的临床资料进行回顾性分析,以期进一步明确PC高危人群的特征。

    通过电子病例系统,以“胰腺癌”为关键词,检索2016年1月—2021年12月山西医科大学第一医院收治的所有PC病例,排除病例资料明显不全、未明确诊断以及除胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adrenal carcinoma,PDAC)外的其他病理类型患者。

    收集所有符合纳入标准PC患者的临床资料,基本信息包括年龄、性别、身高、体质量、吸烟史、饮酒史、体质量变化、高血压史、血脂异常、胆石症史、胆囊切除术史、PC家族史及DM家族史;临床特征包括PC首发症状、肿瘤直径、肿块位置、胰管扩张情况、手术切除情况等;生化指标包括空腹血糖(FPG)、肿瘤标志物(CA19-9、CA125); DM患者用药包括口服降糖药及胰岛素治疗。

    先描述总人群特征,然后根据有无DM及DM病程的不同,将426例PC患者分为将其分为新发DM组(病程≤2年)、长期DM组(病程>2年)及单纯PC组(无DM),比较各组与新发DM组的特征差异;同时通过查阅病史及电话访问的形式对PC合并DM行手术切除者术后半年内的血糖状况进行随访。

    采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。正态分布的计量资料用x±s表示,组间比较采用t检验;非正态分布的计量资料用M(P25~P75)表示,组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。P<0.05为差异有统计学意义。

    426例PC患者,平均(64.59±10.79)岁。新发DM组74例、长期DM组50例及单纯PC组302例。男性多于女性(68.3% vs 31.7%,P<0.001),吸烟149例(35%),饮酒92例(21.6%)。56.3%伴体质量下降,平均体质量变化(ΔWt)2.5 kg。首发症状以腹痛、腹胀及不适、黄疸居多。胰头癌多于胰体尾癌(60.30% vs 36.90%,P<0.001),伴胰管扩张者多于未扩张者(59.6% vs 35.2%,P<0.001),行根治性手术者占21.1%。肿瘤标志物CA19-9阳性率为84.4%,CA125阳性率为53.4%(表 1)。

    表  1  426例患者基线资料
    Table  1.  Baseline data of 426 patients
    特征 数值
    年龄(岁) 64.59±10.79
    性别[例(%)]
      男 291(68.3)
      女 135(31.7)
    吸烟史[例(%)]
      有 149(35.0)
      无 277(65.0)
    饮酒史[例(%)]
      有 92(21.6)
      无 334(78.4)
    高血压史[例(%)]
      有 137(32.2)
      无 289(67.8)
    血脂异常[例(%)]
      有 290(68.1)
      无 70(16.4)
      不详 66(15.5)
    体质量下降[例(%)]
      有 240(56.3)
      无 185(43.4)
      不详 1(0.3)
    ΔWt(kg) 2.50(0~5.00)
    BMI(kg/m2) 21.69±3.25
    首发症状[例(%)]
      腹痛 190(44.6)
      腹胀及不适 132(31.0)
      黄疸 73(17.1)
      体检 22(5.2)
    肿瘤部位[例(%)]
      胰头 257(60.3)
      胰体尾 157(36.9)
      其他 12(2.8)
    胰管扩张[例(%)]
      有 254(59.6)
      无 150(35.2)
      不详 22(5.2)
    手术切除[例(%)]
      是 90(21.1)
      否 336(78.9)
    CA19-9(U/mL) 203.50(57.05~750.5)
    CA125(U/mL) 39.50(15.66~203.93)
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    124例PC合并DM患者中,新发DM患者占比更高(59.7% vs 40.3%,P=0.038)。较长期DM组,新发DM组发病年龄低[(62.04±11.77)岁vs(66.22±10.26)岁,P=0.043],吸烟者比例高(P=0.008),平均ΔWt更明显(P=0.031),合并高血压(P=0.047)、DM家族史者比例低(P=0.048)。两组在其他方面差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表 2)。

    表  2  新发DM组和长期DM组基本特征比较
    Table  2.  Comparison of basic characteristics between the new-onset DM group and the long-term DM group
    特征 新发DM组(n=74) 长期DM组(n=50) 统计值 P
    年龄(岁) 62.04±11.77 66.22±10.26 t=-2.041 0.043
    性别[例(%)] χ2=0.170 0.681
      男 50(67.6) 32(64.0)
      女 24(32.4) 18(36.0)
    吸烟史[例(%)] χ2=7.032 0.008
      有 30(40.5) 9(18.0)
      无 44(59.5) 41(82.0)
    饮酒史[例(%)] χ2=1.976 0.160
      有 18(24.3) 7(14.0)
      无 56(75.7) 43(86.0)
    BMI(kg/m2) 22.40±3.28 21.82±2.98 0.319
    ΔWt(kg) 5.00(0~7.63) 3.00(0~5.00) Z=-2.161 0.031
    高血压史[例(%)] χ2=3.950 0.047
      有 37(50.0) 34(68.0)
      无 37(50.0) 16(32.0)
    血脂异常[例(%)] χ2=1.089 0.297
      有 57(77.0) 32(64.0)
      无 12(16.2) 11(22.0)
      不详 5(6.8) 7(14.0)
    胆石症史[例(%)] χ2=0.402 0.526
      有 17(23.0) 14(28.0)
      无 57(77.0) 36(72.0)
    胆囊切除术[例(%)] χ2=0.168 0.682
      有 6(8.1) 6(12.0)
      无 68(91.9) 44(88.0)
    PC家族史[例(%)] χ2=1.330 0.249
      有 4(5.4) 0
      无 70(94.6) 50(100.0)
    DM家族史[例(%)] χ2=3.893 0.048
      有 3(4.1) 8(16.0)
      无 71(95.9) 42(84.0)
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    较长期DM组,新发DM组肿瘤直径大(P=0.023),伴胰管扩张者比例高(P=0.027),FPG水平低(P=0.005)。两组在DM药物治疗方面差异有统计学意义(P<0.001),未治疗者主要分布在新发DM组(P<0.001)。两组在其他方面差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表 3)。

    表  3  新发DM组和长期DM组临床特征比较
    Table  3.  Comparison of clinical characteristics between the new-onset DM group and the long-term DM group
    特征 新发DM组(n=74) 长期DM组(n=50) 统计值 P
    首发症状[例(%)]
      腹痛 27(36.5) 22(44.0) χ2=0.705 0.401
      腹胀及不适 19(25.7) 13(26.0) χ2=0.002 0.968
      黄疸 11(14.9) 6(12.0) χ2=0.207 0.649
      体检 7(9.5) 4(8.0) χ2=0.000 1.0
    肿瘤直径(cm) 4.00(2.92~4.92) 3.5(2.50~4.30) Z=-2.269 0.023
    肿瘤部位[例(%)] χ2=2.869 0.090
      头部 52(70.3) 27(54.0)
      体尾部 21(28.4) 21(42.0)
      不详 1(1.3) 2(4.0)
    胰管扩张[例(%)] χ2=4.870 0.027
      有 54(73.0) 25(50.0)
      无 19(25.7) 21(42.0)
      不详 1(1.3) 4(8.0)
    手术切除[例(%)] χ2=0.045 0.833
      是 19(25.7) 12(24.0)
      否 55(74.3) 38(76.0)
    用药情况[例(%)] χ2=1.976 <0.001
      口服药 20(27.0) 21(42.0)
      胰岛素 21(28.4) 16(32.0)
      口服药+胰岛素 7(9.5) 11(22.0)
      未治疗 26(35.1) 2(4.0)
    FPG(mmol/L) 9.00(7.00~10.16) 11.07(7.57~13.65) Z=-2.740 0.005
    CA19-9(U/mL) 290.88(58.68~1238.94) 336.50(64.48~1038.40) Z=-0.020 0.984
    CA125(U/mL) 38.50(15.30~192.03) 48.90(12.90~292.65) Z=-0.190 0.850
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    PC合并DM行手术切除者共31例(25.0%),新发DM手术组血糖改善者比例高于长期DM手术组(P=0.026)(表 4)。

    表  4  新发DM与长期DM行手术患者血糖随访情况
    Table  4.  Follow-up of blood glucose in patients with new onset DM and long-term DM undergoing surgery
    分组 例数 血糖改善[例(%)]
    新发DM手术组 19 7(36.8)
    长期DM手术组 12 0
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    较单纯PC组,新发DM组发病年龄低(P=0.039),平均ΔWt更明显(P=0.024),BMI较高(P=0.033),合并高血压者比例高(P<0.001)。两组在其他方面差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表 5)。

    表  5  新发DM组与单纯PC组基本特征比较
    Table  5.  Comparison of basic characteristics between the new-onset DM group and the PC-only group
    特征 新发DM组(n=74) 单纯PC组(n=302) 统计值 P
    年龄(岁) 62.04±11.77 64.95±10.56 t=-0.273 0.039
    性别[例(%)] χ2=0.074 0.785
      男 50(67.6) 209(69.2)
      女 24(32.4) 93(30.8)
    吸烟史[例(%)] χ2=0.431 0.511
      有 30(40.5) 110(36.4)
      无 44(59.5) 192(63.6)
    饮酒史[例(%)] χ2=0.155 0.693
      有 18(24.3) 67(22.2)
      无 56(75.7) 235(77.8)
    ΔWt(kg) 5.00(0~7.63) 2.50(0~5.00) Z=-2.262 0.024
    BMI(kg/m2) 22.40±3.28 21.49±3.27 t=-2.139 0.033
    高血压史[例(%)] χ2=17.438 <0.001
      有 37(50.0) 76(25.2)
      无 37(50.0) 226(74.8)
    血脂异常[例(%)] χ2=0.087 0.768
      有 57(77.0) 201(66.6)
      无 12(16.2) 47(15.6)
      不详 5(6.8) 54(17.8)
    胆石症史[例(%)] χ2=0.317 0.573
      有 17(23.0) 79(26.2)
      无 57(77.0) 223(73.8)
    胆囊切除术[例(%)] χ2=0.852 0.098
      有 6(8.1) 16(5.3)
      无 68(91.9) 286(94.7)
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    较单纯PC组,新发DM组通过体检发现PC者居多(P=0.036),胰管扩张者比例高(P=0.046),FPG水平高(P<0.001)。两组在其他方面差异无统计学意义(P值均>0.05)(表 6)。

    表  6  新发DM组与单纯PC组临床特征比较
    Table  6.  Comparison of clinical characteristics between the new-onset DM group and the PC-only group
    特征 新发DM组(n=74) 单纯PC组(n=302) 统计值 P
    首发症状[例(%)]
      腹痛 27(36.5) 141(46.7) χ2=2.503 0.114
      腹胀及不适 19(25.7) 100(33.1) χ2=1.520 0.218
      黄疸 11(14.9) 56(18.5) χ2=0.549 0.459
      体检 7(9.5) 11(3.6) χ2=4.412 0.036
    肿瘤直径(cm) 4.00(2.92~4.92) 3.90(3.00~4.80) Z=-1.012 0.311
    肿瘤部位[例(%)] χ2=2.750 0.097
      头部 52(70.3) 178(59.0)
      体尾部 21(28.4) 115(38.1)
      不详 1(1.3) 9(2.9)
    胰管扩张[例(%)] χ2=3.983 0.046
      有 54(73.0) 175(58.0)
      无 19(25.7) 110(36.4)
      不详 1(1.3) 17(5.6)
    手术切除[例(%)] χ2=1.363 0.243
      是 19(25.7) 59(19.5)
      否 55(74.3) 243(80.5)
    FPG(mmol/L) 9.00(7.00~10.16) 5.70(5.00~6.82) Z=-8.322 <0.001
    CA19-9(U/mL) 290.88(58.68~1238.94) 166.00(56.44~628.37) Z=-1.070 0.285
    CA125(U/mL) 38.50(15.30~192.03) 38.00(15.80~158.61) Z=-0.081 0.936
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    PC起病隐匿,早期症状不典型,临床发现往往已处于晚期,早期诊断率极低。研究[9]显示,无转移的早期PC患者5年生存率为29%,有局部淋巴结转移者为11%,远处转移者仅为2.6%,若能早期发现PC,对改善患者生存及预后意义重大。新发DM在PC中扮演重要角色,与没有DM及患长期DM的人群相比,新发DM者患PC风险最高[9]。最新一项调查[8]显示,我国新发DM患病率高达6.8%,将所有新发DM患者定义为PC高危人群开展筛检不仅增加人群心理负担,也会造成经济浪费,本研究进一步分析了PC合并新发DM患者的临床特征,为缩小PC高危新发DM人群范围提供理论依据。

    本研究PC患者平均年龄(64.59±10.79)岁,较长期DM组及单纯PC组,新发DM组年龄最小。Boursi等[10]关于新发DM对PC的早期预测研究指出, 年龄>50岁的新发DM患者应有主动筛检PC的意识。有关数据[11]显示,全球PC发病率男性高于女性,与本研究总人群男性多于女性结果一致。Midha等[12]的研究指出,女性PC的发生与生殖因素关系不大,侧面反映男性可能受环境、行为因素影响较大。35%的PC患者有吸烟史,吸烟目前已被国际癌症研究机构确认为PC的危险因素[13],新发DM组吸烟者比例高于长期DM组,但与单纯PC组无统计学差异,可能与新发DM组性别差异相关(P=0.003)。

    肥胖与高BMI被认为是PC的危险因素,Dong等[14]的研究显示,BMI是PC合并新发DM患者的独立危险因素。本研究PC患者平均BMI为21.69 kg/m, 新发DM组BMI与长期DM组无统计学差异,但稍高于单纯PC组,各组BMI水平均不高,考虑与PC患者体质量下降与发病同时发生相关。56.3%的PC患者发生体质量下降,平均体质量下降2.5 kg,较长期DM组及单纯PC组,新发DM组体质量下降最明显,体质量下降可为DM典型症状之一,但在单纯DM患者发病初期往往不会出现这种情况[6]。因此,新发DM患者若出现明显的体质量下降,应警惕PC的发生[15]

    高血压与PC的关系目前尚无统一定论,本研究32.2%的PC患者合并高血压,新发DM组合并高血压比例低于长期DM组,高于单纯PC组,提示有DM者更易合并其他心血管疾病。PC家族史是PC的危险因素之一[16],较长期DM组,新发DM组有PC家族史者比例在数值上偏高,DM家族史偏低,提示新发DM可能与PC联系更密切。

    调查[17]显示,我国近十年PC首发症状以腹痛、腹部不适、黄疸为主,本研究结果与之基本一致。较单纯PC组,新发DM组腹痛、腹胀及不适,黄疸症状的总体比例偏低,提示新发DM在一定程度上可能会掩盖PC症状的出现,新发DM可能是无症状PC的早期临床表现。手术是目前“治愈”PC的唯一希望[18],有研究[19]发现PC合并新发DM者手术切除率高于合并长期DM者,本研究PC患者手术切除率为21.1%,若通过新发DM早期发现PC,及时手术,对患者的预后或有较大改善。

    FPG水平上升是PC发生的危险因素,PC患者中80%都存在血糖异常[15]。本研究合并血糖异常者占62.9%,比例偏低,可能与回顾性研究信息偏倚相关。新发DM组FPG低于长期DM组,考虑与长期DM病程长,血糖控制相对不佳有关。与单纯PC组相比,新发DM组FPG水平高,不易控制,提示新发DM患者若出现难控制的FPG需警惕PC的发生[20]。目标人群随访过程中,发现较长期DM接受手术患者,新发DM行手术者血糖改善比例更高。这一结果与Pannala等[21]的研究结果一致,提示新发DM可能是PC引起的一种副肿瘤效应[22],新发DM可能是PC的早期临床表现。

    胰管贯穿于整个胰腺,胰腺疾病易累及胰管,甚至源于胰管,从而影响胰腺的内外分泌功能[23]。胰管扩张是胰腺疾病影像学上较典型且易辨认的特征之一,在疾病诊断中若能抓住胰管扩张的特点,对于早期诊断PC具有一定意义[23]。此外,目前针对PC与DM因果关系的机制尚不清楚,本研究发现较长期DM组和单纯PC组,新发DM组胰管扩张者比例更高,一方面可能是新发DM组肿瘤相对较大,生长较快;另一方面,Sah等[22]在对PC引起新发DM的机制审查中提到压力机制一说,认为PC特有的压力会使葡萄糖代谢平衡失调而产生新发DM,这一观点仍有待在前瞻性研究中探讨。

    新发DM与PC关系密切,但对无症状新发DM患者行PC筛检不符合成本经济效益。本研究发现有吸烟史、无肥胖、伴体质量明显下降、无DM家族史、FPG水平难控制的新发DM患者可能是PC的高危人群,对该人群开展筛检,或有一定收益。此外,若新发DM患者在影像学诊断中发现有胰管扩张,需高度警惕PC的发生。目前,针对PC高危人群,国内尚无公认的筛查方案,通过更多的研究定义PC高危人群,建立适合我国国情的PC高危人群评估系统和最具卫生经济效益的筛查方式是未来我国PC防控发展方向。

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出版历程
  • 收稿日期:  2021-12-13
  • 录用日期:  2022-01-13
  • 出版日期:  2022-07-20
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