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Hippo/YAP参与肝纤维化发生发展的作用机制
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.07.037
Mechanism of action of the Hippo/YAP pathway in the development and progression of liver fibrosis
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摘要: 多种病因引起肝脏微环境的破坏而致肝组织结构功能丧失，启动肝纤维化进程，主要以肝星状细胞(HSC)活化为肌成纤维细胞, 分泌大量以胶原为主的细胞外基质(ECM)为特征表现。虽然目前对抗肝纤维化机制的研究已有很多，但仍缺乏有效的靶点药物应用于临床，近年来关于抗肝纤维化的研究多集中在肝纤维化进展期的干预，而忽略了早期肝纤维化的具体机制如何。最近关于Hippo信号在肝纤维化中的研究逐渐增多，集中于核心转录因子Yes相关蛋白(YAP)在早期活化HSC中的表达，及该通路调控HSC的状态，本文主要介绍了Hippo/YAP通路参与调控肝纤维化早期及进展期的作用，简述了调控核心因子YAP的稳定表达与核转位可逆转肝纤维化的潜在作用，表明了该通路可为临床治疗提供新的方向及靶点。Abstract: Various etiologies cause the destruction of liver microenvironment, which leads to the loss of liver structure and function and initiates the process of liver fibrosis. Hepatic stellate cells (HSCs) are mainly activated into myofibroblasts that secrete a large amount of extracellular matrix (ECM), mostly collagen. Although there have been many studies on the anti-liver fibrosis mechanism, there is still a lack of effective target drugs for clinical application, and in recent years, studies on anti-liver fibrosis have mainly focused on interventions for the advanced stage of liver fibrosis, while ignoring the specific mechanism of early-stage liver fibrosis. Recently, there have been an increasing number of studies on Hippo signaling in liver fibrosis, with a focus on the expression of the core transcription factor Yes-associated protein (YAP) in early activated HSCs and the regulation of HSC status by this pathway. This article mainly introduces the role of the Hippo/YAP pathway in the regulation of early-stage or advanced liver fibrosis and briefly describes the potential role of regulating the stable expression and nuclear translocation of the core transcription factor YAP in reversing liver fibrosis, suggesting that this pathway can provide new directions and targets for clinical treatment.
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Key words:
- Liver Cirrhosis /
- Hippo Pathway /
- Yes-associated Protein /
- Pathologic Processes
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多种外界因素刺激而致的肝纤维化均伴随着成纤维细胞激活及细胞外基质(ECM)增加，同时引起多种细胞因子、趋化因子的释放，进一步促进肝星状细胞(HSC)活化，导致异常沉积在细胞表面的基质硬度增加形成的正反馈回路[1]，放大了肝纤维化的过程。目前针对肝纤维化的治疗，肝移植是最为有效的方法，但由于价格昂贵且供体稀缺，一般不会成为人们的首要选择[2]。尽管现已证实多条信号通路可通过活化HSC而加速肝纤维化的进展，但其主要针对的是体外培养或体内造模损伤后HSC活化的基础上，然而针对早期HSC活化影响肝纤维化的研究较少，而信号通路Hippo是一种相对保守的丝氨酸激酶级联通路，Yes相关蛋白(Yes-associated protein, YAP)是其下游关键效应器和机械信号调节的关键介质，而上游激酶及下游转录共激活因子YAP在细胞增殖凋亡等过程发挥重要作用[3]。鉴于近年来对Hippo通路的研究发现，其核心成分YAP在早期调控肝纤维化的发生发展及进展期发挥重要作用，本文就Hippo/YAP通路参与肝纤维化的相关作用作一简要综述。
1. Hippo通路概述
1.1 Hippo通路组成
Hippo通路是最初于果蝇中筛选发现的一种相对保守的由上游调控因子、蛋白激酶、转录共激活因子及诱导的靶基因组成的级联转导信号，近年来在哺乳动物和人类中被广泛研究。主要由激酶复合物哺乳动物不育系20样激酶1(mammaliansterile20-likekinase1/2，Mst1/2)、肿瘤抑制激酶1/2(Large tumor suppressor kinase1/2, Lats1/2)、支架蛋白Sav1、衔接蛋白Mob1、下游转录共激活因子YAP和其旁系同源物TAZ(YAP/TAZ)、转录因子TEAD组成; 其上游调控因子主要有跨膜蛋白、钙黏蛋白、Angiomotin家族蛋白等作用于上游激酶; 其下游激活因子YAP/TAZ一般有1~2个结构域，主要是富含脯氨酸的结构域、WW结构域及由四个C端氨基酸形成的PDZ结合基序，可与PPXY基序结构域结合相互作用，此过程是不依赖YAP磷酸化而启动靶基因转录的[4-5]。
1.2 Hippo通路机制
该通路主要参与细胞的增殖、分化、迁移，此外在控制肿瘤形成中研究颇多。Hippo通路激活时，首先在上游调节因素的刺激下，磷酸化Mst1，磷酸化的Mst1不仅可磷酸化下游激酶Lats1/2，还分别与支架蛋白Sav1、衔接蛋白Mob1结合间接促使Lats1/2磷酸化，最后使下游转录激活因子YAP磷酸化，磷酸化后的YAP与细胞骨架蛋白14-3-3结合，YAP滞留在细胞质中, 不能与核内转录因子TEAD结合，从而抑制了YAP转录活性。当Hippo信号通路抑制，未磷酸化YAP可由细胞质向细胞核转移，此时核内的YAP可与多个转录因子(如TEAD)相互作用形成稳定的复合物，以驱动靶基因结缔组织生长因子(connective tissue growth factor, CTGF)、锚蛋白重复结构域1、TGFβ、CYR61的表达，进而发挥细胞生物学作用[4, 6-7]。
Hippo信号的中断或其核心因子YAP的异常激活，会导致包括炎症、纤维化和癌症在内的多种疾病[8-9]。肝癌与肝纤维化密切相关，约90%的肝癌患者都发生在晚期肝纤维化中[10]，因此阻止肝纤维化持续进展是有意义的。已有研究[11]发现在肝纤维化初期HSC活化中，检测到YAP的表达，与TEAD结合介导靶基因的转录，参与肝纤维化进展; 并发现通过敲除YAP基因或药物干预YAP表达验证了可通过抑制HSC的活化缓解肝纤维化的作用。由此可见，Hippo/YAP通路可能参与肝纤维化病理机制，且转录共激活因子YAP的活性表达及核转位是调节HSC状态的关键调节因子，上游激酶的活性也同样会影响到Hippo通路的活性进而影响到YAP的稳定性与核转位，因此为减缓和逆转肝纤维化提供了重要思路。
2. Hippo/YAP与肝纤维化
2.1 Hippo/YAP调控HSC活化增殖
活化的HSC是加速肝纤维化进展的源头, 失去储脂功能的HSC逐渐激活成肌成纤维细胞，并分泌胶原纤维产生大量ECM，一旦造成永久性HSC活化，发展为肝硬化、肝衰竭，甚至肝癌，此时将造成不可逆转的结果[12]。已有大量研究证实Hippo/YAP通路对HSC的活化增殖有重要作用，其效应因子YAP的激活与抑制在调节HSC活化增殖的作用中起关键作用。有研究[11]发现在CCl4诱导的肝纤维化模型与乙型肝炎患者肝组织的HSC中观察到显著的YAP核表达。对于在肝缺血再灌注损伤引起的HSC活化中YAP活性的表达，决定了HSC增殖与纤维的最终生成[13]。Hippo通路的激活也可由上游激酶的活性所决定，进而使YAP/TAZ失活，阻止HSC激活，抑制有利于肝纤维化的靶基因转录[14]。体内外肝纤维化模型的研究，已经证实YAP因子是HSC活化的驱动因素。同时HSC活化过程中常伴随着细胞因子或基因蛋白的上调，最为显著的是TGFβ、CTGF、Acta等，也是Hippo/YAP通路的直接靶点[11]，可进一步促进HSC活化与增殖，形成一个反馈环，加速肝纤维化进展。CTGF作为活化HSC的细胞因子在肝纤维化中促使HSC活化增殖等生物学作用已被熟知，研究[15]发现中药复方益气活血方治疗肝纤维化模型后，分子生物学方法检测到肝纤维化显著标志物的下降及Hippo通路中YAP蛋白表达水平及靶基因CTGF的下调，延缓肝纤维化进展。此外，TGFβ作为显著的促纤维化细胞因子可促进HSC激活进一步分化为肌成纤维细胞，杨挺等[16]在CCl4、胆管结扎小鼠模型及TGFβ诱导的活化LX-2模型的研究中发现，中药苦蘵可通过下调YAP的表达与抑制TGFβ/Smad通路抑制HSC激活和肝纤维化。由此可见，Hippo/YAP参与调控HSC的活化增殖，主要由其核心因子YAP及靶基因的表达决定HSC的状态及纤维形成。
2.2 Hippo/YAP调控ECM沉积
活化的HSC是产生ECM的主要来源，基质金属蛋白酶系统失衡使大量ECM沉积，此时ECM硬化程度不断增加。由于YAP被视为强化和维持驱动纤维化反馈回路的机械性协调器[17], 可响应细胞外基质机械信号，使YAP被激活，反过来又提高了ECM沉积和硬度，构成又一个正反馈回路，但ECM的生成是否可促进HSC活化，尚不得知; 机械信号往往通过细胞表面受体的激活来传递，如细胞表面G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor，GPCR)、整合素、CTGF以及影响细胞极性的物质[4]。已有研究[18]证实GPCR受体与纤维化疾病相关，且激活与Gαq、Gαi偶联的GPCR可响应YAP/TAZ的核转移; 而刺激大量Gαs偶联的GPCR可消除YAP/TAZ激活，因此抑制YAP的核转移可对纤维化组织起逆转的作用。有研究[19-20]表明整合素作为组织硬度的主要机械传感器，可以通过双向“外-内”和“内-外”信号机制控制HSC的激活，参与肝纤维化。ECM与细胞外整合素结合调控肝纤维化，以致ECM的硬化与积累，使活化的肌成纤维细胞之间的接触增加; 与细胞内骨架蛋白连接，黏着斑形成增加，从而导致ECM硬度增加及肌动蛋白和肌动球蛋白收缩性的改变, 均可诱导机械信号传导，激活YAP/TAZ转至细胞核。可见，YAP复合物介导ECM启动机械信号并驱动正反馈回路加速肝纤维化进展，整合素可能是调控YAP活性表达及核转位的机械性上游调节因子之一。而CTGF除了促进HSC活化作用外，作为一种富含半胱氨酸的细胞外基质蛋白，通过纤维连接蛋白、胶原蛋白(Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅵ型)的诱导，与各种细胞表面受体结合，包括αVβ3和α5β1整合素等，进而介导诱导机械信号传导，响应YAP的激活[21]。因此，YAP可作为抗肝纤维化中一个靶点，抑制YAP核质移位可降低HSC中促进纤维化和机械传导的关键因子的细胞增殖、基因和蛋白质表达, 有望开发出与YAP蛋白有较强的亲和力的分子化合物，使YAP与TEAD之间的结合力破坏，从而阻断Hippo/YAP通路转录的进行。
总的来说，机械性信号通路的激活是驱动HSC活化进展为纤维化的重要因素，而YAP是机械性信号转导通路的关键下游效应器，因此靶向YAP的表达或阻断机械信号转导在减轻或逆肝转纤维化上开发更多小分子化合物药物，能够为肝纤维化患者提供新的治疗选择。
2.3 Hippo/YAP调控HSC凋亡衰老
HSC活化状态决定了肝纤维化进展，诱导活化HSC衰老凋亡是有效的限制肝纤维化进展的途径[22]，而Hippo/YAP中YAP在细胞增殖、凋亡、衰老、迁移中具有重要作用[23]。又因氧化应激也是诱导HSC衰老凋亡的一个重要因素[24]，在肝纤维化中发挥重要作用，已有文献[25]称Hippo通路激活YAP增强了抗氧化基因表达，减弱了肝脏损伤，阻断了促使纤维化进展的程序。因此推测Hippo/YAP可调控HSC的凋亡衰老参与逆转肝纤维化的过程。有文献[26]指出Hippo/YAP中沉默YAP因子的表达促使活化HSC-T6的凋亡，随即阻断肝纤维化进展; 且在Hippo通路中，Mst1激酶可与间接蛋白结合使YAP磷酸化，发挥抑制HSC增殖、促使凋亡的功能; 有研究[27]表明细胞周期调节因子P53是调控HSC衰老的重要因子，并发现YAP可调节HSC中P53的表达，是一种新的细胞衰老负性调节因子，可诱导细胞生长停滞和衰老[28]。由此可见，Hippo/YAP可能参与调控HSC的衰老凋亡，但经过文献查阅发现目前其具体机制不明确，可以作为今后探索的方向。
由此可见，Hippo/YAP通路上游激酶、机械信号介导的YAP核转移和功能的表达，在HSC增殖分化、衰老凋亡及ECM沉积等过程中发挥关键作用，在分子水平上靶向抑制其活性表达可能是预防逆转肝纤维化的一种新途径。
2.4 Hippo/YAP在逆转肝纤维化中的作用
最近研究发现对Hippo/YAP中核心因子YAP的活性表达及入核后活动的调控与肝纤维化密切相关，而对于肝纤维化的逆转常伴随着HSC的失活、衰老、凋亡以及ECM降解，至今为止还没有有效治疗肝纤维化的药物应用于临床，因此中断Hippo/YAP信号转导对成纤维细胞激活与基质硬化增加的正反馈回路的阻断提供策略，为减缓纤维化提供了重要思路。现已开发出YAP抑制剂在HSC失活等减缓肝纤维化进展的生物学作用中具有逆转肝纤维化的潜力，Alsamman等[29]研究发现靶向YAP抑制剂神经酰胺促进泛素连接酶衔接蛋白β-TrCP介导YAP/TAZ蛋白酶体的降解来抑制YAP/TAZ的活性并调节其定位，进而促使HSC失活; 此外最先被证实的YAP抑制剂维替泊芬对YAP的抑制降低了HSC激活和纤维生成[30]。或以Hippo通路中YAP因子为靶点进行降解，干预其活性表达，陈雅静等[31]的研究中特异性敲除CCl4诱导的肝纤维化模型中的YAP蛋白，观察到ECM沉积的减少及肝纤维化显著标志物mRNA水平下降。Li等[32]的研究发现白藜芦醇通过抑制Hippo/YAP，YAP/TAZ表达降低，进而诱导HSC凋亡并抑制HSC活化，而过表达YAP，明显发现HSC活化增加，凋亡减少。Zhang等[33]还发现，经CCl4处理的小鼠的纤维化肝脏中YAP/TAZ过度表达，而omega-3多不饱和脂肪酸降解YAP/TAZ导致活化HSC和纤维化肝脏中促纤维化基因的下调。此外同时干预YAP因子和靶基因的表达可能对肝纤维化的逆转有协同作用，经香芹酚处理的CCl4诱导小鼠模型，观察到下调了转录调节因子YAP/TAZ和靶基因TGFβ的蛋白水平，同时发现抑制YAP/TAZ蛋白的表达会抑制TGFβ信号通路的活化[34]。牛伟晓等[35]研究发现，化合物pepstatin Pr的抗肝纤维化机制可能与YAP和TGFβ通路有关，实验观察到其能够抑制LX-2细胞中YAP/TAZ蛋白表达水平及其下游Smad2磷酸化水平。由此可见，进一步研究调节Hippo通路YAP表达的其他机制或分子均有可能逆转肝纤维化，为YAP在抗肝纤维化靶点药物的设计上提供见解。
3. 总结与展望
综上所述，最近新涌现出来的Hippo/YAP信号通路与肝纤维化联系密切，是调控肝脏中HSC活化增殖、衰老凋亡的关键调节器，其在肝纤维化逆转中起一定的作用。但在目前国内外的文献中其他肝脏细胞的特异性表达研究少见。临床现针对肝纤维化的早期治疗还没有特异性的靶点药物被应用，因此，靶向开发该通路的上游激酶、关键因子YAP及靶基因表达的靶点药物有望为早期肝纤维化及进展期逆转治疗提供新靶点，并以针对该通路靶点的天然成分化合物药物开发为切入点可能会是一种选择; 因此应全面深入了解Hippo/YAP信号通路在不同病因引起的肝纤维化的分子机制，为治疗肝纤维化寻找更多可能性。
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