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非酒精性脂肪性肝病诊断——病理的重要性
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.03.002
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摘要: 对于非酒精性脂肪性肝病的明确诊断、单纯性脂肪肝(NAFL)及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)区分及疾病严重程度的分级评分，均需依靠肝穿刺活检组织病理学评估完成，而临床上仍多依赖于血液学及影像学检测手段。尽管目前已有大量相关研究针对非酒精性脂肪性肝病的无创纤维化评估、疾病诊断模型出现，其敏感性及特异性仍有待提高。本文拟分别从NAFL及NASH的主要病理学特征、纤维化及分级分期评分方法，NASH肝硬化的病理学诊断等方面进行论述，以期提高临床医师对于该疾病组织学诊断的重视。Abstract: Histopathological evaluation based on liver biopsy is required to make a confirmed diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease, differentiate nonalcoholic fatty liver (NAFL) from nonalcoholic steatohepatitis (NASH), and perform the grading and scoring of disease severity, while hematological and radiological examinations are often used in clinical practice. Although there have been a large number of studies on noninvasive models for fibrosis assessment and disease diagnosis in nonalcoholic fatty liver disease, the sensitivity and specificity of such models need to be further improved. This article reviews the main pathological features of NAFL and NASH, fibrosis and grading/staging/scoring systems, and the pathological diagnosis of NASH liver cirrhosis, in order to improve the awareness of the histological diagnosis of such disease among clinicians
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Key words:
- Non-alcoholic Fatty Liver Disease /
- Pathology /
- Diagnosis, Differential
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非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种常见的慢性肝病，包括非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝纤维化和肝硬化[1]，部分患者甚至进展为肝癌，现在被称为代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)[2-3]，随着肥胖发病率逐年增高和低龄化趋势，NAFLD成为儿童慢性肝病的常见原因[4]，肝硬化的三大主要原因之一。目前MAFLD的发病机制仍不清楚，临床上亦缺乏有效的药物治疗，因此MAFLD发病机制的研究是当前的热点。
黏膜相关恒定T(mucosal associated invariant T，MAIT)淋巴细胞是一类新的天然免疫T淋巴细胞，是最丰富的TCRαβ+T淋巴细胞，以1类主要组织相容性复合体相关分子和不依赖MR1的方式快速激活MAIT淋巴细胞[5]，发挥生物学功能，释放多种细胞因子，如IFNγ、TNFα、IL-17和溶细胞产物穿孔素及颗粒素分泌并脱颗粒(将CD107a暴露于细胞表面)等杀伤性细胞因子[6]，迅速诱导细胞溶解和靶细胞的死亡。国外相关报道[7-9]显示MAIT淋巴细胞在成人MAFLD发病中起到减少肝脏炎症及促肝纤维化作用，但在儿童MAFLD发病中作用的研究甚少。本研究通过分析MAFLD儿童外周血MAIT淋巴细胞的变化及其与临床指标的相关性，探讨MAIT淋巴细胞在儿童MAFLD发生发展中的作用。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
收集2022年3月—2022年5月在本院肝病中心诊治的18例MAFLD患儿(MAFLD组)的外周血标本，根据年龄匹配的20例正常儿童作为对照(对照组)，其外周血标本采集于本院健康管理中心。
1.2 纳入标准
MAFLD组纳入标准：脂肪肝合并超重/肥胖、2型糖尿病和代谢功能障碍中至少一项特征[1-2]。同时排除合并甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒感染，自身免疫性肝病，人类免疫缺陷病毒等病毒感染。对照组纳入标准：肝功能正常，无慢性疾病，近期无感染史等。
1.3 方法
人外周血免疫细胞的制备：留取MAFLD组和对照组儿童外周血3 mL，将PBS加入3 mL新鲜全血中，吸取稀释后的外周血缓慢加到lymphoprep表面。全血在400×g室温下离心20 min，收集第二层外周血免疫细胞并转入含有PBS的离心管中，离心机800×g室温下离心10 min。离心结束后去上清，再加入10 mL PBS，离心机400×g室温下离心5 min，清洗外周血免疫细胞以彻底去除残留的lymphoprep。
应用流式细胞仪检测MAIT细胞，根据标准方案使用以下抗体：CD183(CXCR3)、CD279(PD-1), CD186(CXCR6)、CD3、TCRVα7.2、CD8、CD69、CD161、CD107a、CD196 (CCR6)、CD4和穿孔素抗体进行染色，上流式细胞仪(三激光八色流式细胞分析仪，型号：FacsCantoll，产地：美国)进行分析。外周血中MAIT细胞定义为CD3+CD161+TCRVα7.2+细胞。
收集MAFLD组和对照组儿童血常规及肝功能结果，使用瞬时弹性成像检测MAFLD组患儿的肝纤维化和脂肪含量，儿童MAFLD肝纤维化最佳临界值为6.65 kPa[10]，区分有无脂肪变性的脂肪肝参数最佳临界值为222.5 dB/m[11]。
1.4 统计学方法
采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以x±s表示，两组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M(P25~P75)表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。MAFLD组患儿外周血MAIT淋巴细胞频率与肝损伤、肝脏脂肪含量和纤维化相关性分析应用Spearman相关分析法。P＜0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料
MAFLD组18例患儿年龄波动在6.17~13.08岁，对照组20例儿童年龄波动在5.83~13.00岁。MAFLD组的中性粒细胞、ALT、AST水平高于对照组(P值均＜0.05)(表 1)。MAFLD组患儿肝纤维化弹性值为5.55(4.18~7.13)kPa，脂肪肝参数为(253.85±16.40) dB/m。
表 1 两组患儿临床资料比较Table 1. The comparation of clinical data between the two groups指标 MAFLD组(n=18) 对照组(n=20) 统计值 P值 男/女(例) 10/8 11/9 年龄(岁) 10.65(8.44~11.87) 9.00(7.40~11.25) Z=-1.083 0.279 ALT(U/L) 37.30(25.08~157.53) 13.65(11.75~17.00) Z=-4.474 ＜0.001 AST(U/L) 29.95(26.08~62.70) 20.95(18.90~24.23) Z=-3.304 0.001 WBC(×109/L) 7.31±2.56 7.00±1.50 t=0.937 0.355 中性粒细胞(×109/L) 4.47(3.36~5.18) 3.62(2.77~3.97) Z=-2.222 0.026 淋巴细胞(×109/L) 2.76(2.38~3.11) 2.44(1.82~2.91) Z=-1.608 0.112 2.2 儿童外周血MAIT淋巴细胞频率比较
与对照组相比，MAFLD组患儿外周血MAIT淋巴细胞占CD3+T淋巴细胞的比例明显升高(P＜0.001)，CD4+CD8-MAIT淋巴细胞、CD4+CD8+MAIT淋巴细胞所占MAIT淋巴细胞比例明显升高，CD4-CD8+MAIT淋巴细胞所占MAIT淋巴细胞比例降低(P值均＜0.001)，CD4-CD8-MAIT淋巴细胞所占MAIT淋巴细胞比例无变化(P＞0.05)(表 2)。
表 2 两组患儿外周血MAIT淋巴细胞及各亚组MAIT淋巴细胞频率比较Table 2. The comparation of the peripheral blood MAIT lymphocytes and subtypes between the two groups指标 MAFLD组(n=18) 对照组(n=20) Z值 P值 MAIT淋巴细胞(%) 2.98(1.83~5.99) 0.29(0.09~0.69) -4.765 ＜0.001 CD4+CD8-MAIT淋巴细胞(%) 13.75(3.28~30.33) 0.38(0~1.55) -3.703 ＜0.001 CD4-CD8-MAIT淋巴细胞(%) 26.45(1.03~47.03) 31.25(24.05~50.33) 0.254 ＞0.05 CD4-CD8+MAIT淋巴细胞(%) 9.20(1.16~16.80) 43.65(29.65~64.98) -3.876 ＜0.001 CD4+CD8+MAIT淋巴细胞(%) 25.65(14.78~84.95) 9.36(6.04~22.45) -2.675 ＜0.001 2.3 外周血MAIT淋巴细胞表型和功能的差异
与对照组相比，MAFLD组患儿外周血表达PD-1、CD69、CD107α、CXCR3、CXCR6和CCR6的MAIT淋巴细胞比例均明显升高(P值均＜0.05)(表 3)。
表 3 两组患儿外周血MAIT淋巴细胞表型和功能的差异Table 3. Differences in phenotype and function of peripheral blood MAIT lymphocytes between the two groups指标 MAFLD组(n=18) 对照组(n=20) Z值 P值 PD-1(%) 21.80(8.38~51.70) 4.43(2.07~11.29) -3.334 0.001 CD69(%) 56.00(28.93~68.35) 18.90(13.23~31.18) -2.646 0.008 穿孔素(%) 9.32(4.53~18.80) 4.16(1.35~9.53) -1.827 0.068 CD107α(%) 45.20(26.03~59.03) 10.95(6.80~17.18) -3.172 0.002 CXCR3(%) 87.35(80.08~96.03) 44.80(32.93~53.00) -4.678 ＜0.001 CXCR6(%) 30.40(8.24~54.90) 6.02(3.27~21.58) -2.939 0.003 CCR6(%) 26.80(13.03~77.70) 4.94(3.32~17.13) -2.749 0.006 2.4 MAFLD组患儿外周血MAIT淋巴细胞频率与肝脏炎症、脂肪含量和纤维化程度的关系
CD4+CD8+MAIT淋巴细胞和CD107α阳性MAIT淋巴细胞比例与ALT呈负相关(P值均＜0.05)；MAIT淋巴细胞、CD4+CD8-MAIT淋巴细胞、CD4-CD8+MAIT淋巴细胞比例与ALT无相关性(P值均＞0.05)；MAIT淋巴细胞、CD4+CD8-MAIT淋巴细胞、CD4-CD8+MAIT淋巴细胞、CD4+CD8+MAIT淋巴细胞和CD107α阳性MAIT淋巴细胞比例与AST、瞬时弹性成像中脂肪肝参数以及弹性值均无相关性(P值均＞0.05)(表 4)。
表 4 MAFLD组患儿外周血MAIT细胞频率与肝脏炎症、脂肪含量和纤维化程度相关性分析Table 4. Correlation analysis between the frequency of MAIT lymphocytes in peripheral blood and the degree of liver inflammation, fat content, and fibrosis in children with MAFLD项目 ALT AST 弹性值 脂肪肝参数 MAIT淋巴细胞 r值 0.041 -1.050 0.064 0.112 P值 0.871 0.677 0.801 0.660 CD4+CD8-MAIT淋巴细胞 r值 -0.305 -0.330 -0.303 -0.272 P值 0.218 0.181 0.221 0.275 CD4-CD8+MAIT淋巴细胞 r值 0.140 -0.130 -0.047 0.228 P值 0.580 0.606 0.854 0.363 CD4+CD8+MAIT淋巴细胞 r值 -0.474 -0.436 -0.347 -0.115 P值 0.047 0.071 0.158 0.650 CD107α阳性MAIT淋巴细胞 r值 -0.550 -0.334 -0.201 -0.168 P值 0.018 0.176 0.432 0.504 3. 讨论
MAIT细胞与代谢功能障碍的发展有关, 肥胖儿童外周血MAIT细胞频率高于非肥胖儿童[12]，其频率随着肥胖人群年龄的增长而下降，糖尿病和肥胖成人外周血MAIT细胞频率降低[13-15]，肥胖成人和儿童中的高IL-17+表型在胰岛素抵抗发展中发挥着重要作用[12, 16]。目前MAIT淋巴细胞在MAFLD发病中作用机制的研究主要集中在成人，研究发现，MAFLD患者中循环MAIT淋巴细胞频率降低[7-9, 17]，伴随着CXCR6表达的增加，而肝脏中MAIT淋巴细胞数量则明显增加，与MAFLD活动评分呈正相关[8]。本研究发现，MAFLD患儿外周血MAIT淋巴细胞频率明显升高的同时伴有趋化因子CCR6、CXCR6、CXCR3表达的增加，表明MAFLD患儿外周血MAIT淋巴细胞亦具有更强的迁移至肝脏的倾向[8]，MAFLD患者外周血MAIT淋巴细胞频率的变化亦有着随着年龄增长而有下降的趋势，而这种下降的趋势可能与其迁移至肝脏有关。MAIT淋巴细胞可分为DP(CD4+CD8+)MAIT淋巴细胞、CD4+CD8-(CD4+)MAIT淋巴细胞、CD4-CD8+(CD8+)MAIT淋巴细胞和CD4-CD8-(DN)MAIT淋巴细胞。本研究发现健康儿童中以CD4-CD8-MAIT淋巴细胞和CD8+MAIT淋巴细胞为主[18]，而MAFLD组患儿中以CD4-CD8-MAIT淋巴细胞和CD4+CD8+MAIT淋巴细胞为主，且与对照组相比，MAFLD组患儿CD4+MAIT淋巴细胞和CD4+CD8+MAIT淋巴细胞所占MAIT细胞比率升高，CD8+MAIT淋巴细胞所占MAIT淋巴细胞比率降低。
MAIT淋巴细胞在MAFLD中的作用为保护还是促进作用，与其所处疾病阶段有关。MAFLD成人患者中，外周血MAIT淋巴细胞降低的同时伴随着功能的改变，高表达CD69、PD-1及IL-4的产生增加，而IFNγ和TNFα的产生减少等。在蛋氨酸胆碱缺乏诱导的NASH模型中，MAIT细胞在肝脏中富集，并通过产生IL-4和IL-10以及诱导抗炎M2巨噬细胞来保护肝脏炎症[8]。随着病情的进展，肝内MAIT淋巴细胞的频率下降，在肝硬化和肝细胞癌的进展中起到促进作用[7, 17, 19]。本研究发现，MAFLD患儿外周血MAIT淋巴细胞水平明显升高的同时，伴有CD69、PD-1及CD107表达的增加，提示MAIT淋巴细胞被激活并功能性耗竭的同时，伴随着细胞毒性能力的增加。进一步研究显示CD4+CD8+MAIT淋巴细胞、CD107阳性MAIT淋巴细胞比例与ALT水平呈负相关，说明MAFLD患儿外周血MAIT细胞在肝脏炎症中具有保护作用，与文献[8]报道一致。
综上所述，MAIT淋巴细胞比例在MAFLD患儿外周血中明显升高，并在肝脏炎症中起着保护作用。本研究的局限性在于样本量偏少，进展期肝纤维化患儿病例数少，未检测肝脏组织MAIT淋巴细胞数量和其功能改变，MAIT淋巴细胞在儿童MAFLD发病中确切的免疫学机制及作用尚待进一步明确。
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表 1 CRN提出的NAFLD/NASH病理诊断分级NAS评分法
Table 1. NAS scoring of NAFLD/NASH
组织学特征 评分 诊断标准 脂肪变性(低倍镜) 0 ＜5% 1 5%~33% 2 34%~66% 3 ＞66% 肝细胞气球样变性 0 无 1 少量 2 数量较多，同时形态较为明显 小叶炎症(所有炎症病灶) 0 无 1 ＜2点灶坏死/20倍镜视野 2 2~4点灶坏死/20倍镜视野 3 ＞4点灶坏死/20倍镜视野 NAS总分 0~8 
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表 2 NASH CRN修改的Brunt分期系统
Table 2. Brunt scoring system after CRN modified
分期 诊断标准 0 无 1 1a 轻度，腺泡3区窦周纤维化，需Masson染色辨认 1b 中度，腺泡3区-窦周纤维化，HE染色即可辨认 1c 仅汇管区/汇管区周围纤维化 2 1期+汇管区/汇管区周围纤维化，局灶或广泛 3 桥接纤维化，局灶或广泛 4 肝硬化(+/-残余窦周纤维化)
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表 3 NAFLD/NASH SAF评分
Table 3. SAF scoring system of NAFLD/NASH
病理学特征 评分 诊断标准 脂肪变性(S) 0~3 0 ＜5% 1 5%~33% 2 34%~66% 3 ＞66% 炎症评分(A) 0~4 包括肝细胞气球样变性+小叶炎症 肝细胞气球样变性 0 无 1 圆形的胞质疏松淡染的肝细胞成簇 2 圆形的胞质疏松淡染的肝细胞成簇并大于两倍正常肝细胞体积 小叶炎症(所有炎症病灶) 0 无 1 ＜2个点灶/20倍视野 2 ＞2个点灶/20倍视野 纤维化评分(F) 0~4 纤维化程度 0 无 1a 轻度，腺泡3区/窦周纤维化仅胶原染色可见 1b 中度，腺泡3区/窦周纤维化 1c 仅汇管区/汇管区周边纤维化 2 腺泡3区/窦周纤维化+汇管区纤维化 3 桥接纤维化 4 肝硬化
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表 4 NASH肝硬化诊断相关定义：肝病论坛共识
Table 4. NASH cirrhosis definition: Liver forum consensus
确定 很可能 可能 a.病理表现同时具备NASH和肝硬化 a.既往病理诊断NAFL，现发展为肝硬化
有或曾有2项以上代谢综合征(包括肥胖和/或T2DM)a.隐源性肝硬化，无脂肪肝证据
有或曾有1项以上代谢综合征(包括肥胖和/或T2DM)b.既往病理诊断NASH，现发展为肝硬化有或曾有1项以上代谢综合征 b.肝硬化，目前或既往影像提示脂肪肝，无组织学证据
有或曾有2项以上代谢综合征(包括肥胖和/或T2DM)b.既往HCV清除，或既往曾有酗酒史，现有肝硬化+NASH组织学证据 c.现病理NAFL+肝硬化，并排除其他病因
有或曾有2项以上代谢综合征(包括肥胖和/或T2DM)c.隐源性肝硬化，无脂肪肝证据
有或曾有2项以上代谢综合征(包括肥胖和/或T2DM)
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