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不可切除肝细胞癌的经肝动脉化疗栓塞术联合靶向药物或程序性死亡受体1及其配体单抗治疗进展
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.07.033
Research advances in transcatheter arterial chemoembolization combined with targeted agents or anti-PD-1/PD-L1 monoclonal antibody in treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma
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摘要: 经肝动脉化疗栓塞术(TACE)被国内外指南推荐用于不可切除肝细胞癌(uHCC)患者的治疗，是uHCC患者最常用的治疗方法之一。TACE治疗HCC常用的化疗药物包括表柔比星、顺铂、氟尿嘧啶等，不过哪种化疗药物更优效还不清楚。本文总结了近5年关于使用不同化疗药物的TACE方案治疗uHCC患者的研究。TACE联合索拉非尼显著改善中晚期HCC患者的生存，已被中国临床肿瘤学会指南推荐用于这类患者，TACE联合其他酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的疗效也成为研究热点。研究提示TACE联合仑伐替尼较TACE联合索拉非尼治疗晚期HCC患者的中位无进展生存期显著更高、中位总生存期有提高的趋势。而由于靶受体或下游信号的变异，分子靶向药物耐药仍然是一个挑战性问题。TKI结合免疫检查点抑制剂的治疗对uHCC患者可能是一个有希望的策略。一些研究初步提示TACE联合TKI及程序性死亡受体1及程序性死亡受体及其配体(PD-1/PD-L1)单抗的三联治疗在改善uHCC患者生存方面有较佳的疗效。本文综述了近5年TACE联合靶向药物、TACE联合PD-1/PD-L1单抗治疗uHCC患者的疗效与安全性研究。Abstract: Transcatheter arterial chemoembolization (TACE) is recommended by domestic and international guidelines for the treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC), and it is one of the most common treatment methods for patients with uHCC. The chemotherapy drugs commonly used in TACE for HCC include epirubicin, cisplatin, and fluorouracil, while it is still unclear which chemotherapy drug has a better clinical effect. This article summarizes the studies of different TACE regimens using different chemotherapy drugs in the treatment of patients with uHCC in the recent five years. TACE combined with sorafenib can significantly improve the survival of patients with advanced HCC and has been recommended for the treatment of such patients by Chinese Society of Clinical Oncology guidelines, and the efficacy of TACE combined with other tyrosine kinase inhibitors (TKI) has become a research hotspot. Studies have shown that compared with TACE combined with sorafenib in the treatment of patients with advanced HCC, TACE combined with lenvatinib can achieve a significantly longer progression-free survival time and a tendency of increase in median overall survival time. However, due to the variation of target receptors or downstream signals, resistance to molecular-targeted agents is still a challenging problem. TKI combined with immune checkpoint inhibitors may be a promising strategy for the treatment of patients with uHCC. Some studies suggest that triple therapy using TACE combined with TKIs and anti-PD-1/PD-L1 monoclonal antibody has better efficacy in improving the survival of patients with uHCC. This article reviews the studies of the efficacy and safety of TACE combined with targeted agents and TACE combined with anti-PD-1/PD-L1 monoclonal antibody in the treatment of patients with uHCC in the recent five years.
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内质网(endoplasmic reticulum，ER)在维持细胞稳态与机体健康之间的平衡中发挥着重要作用[1]。ER长期处于负荷状态时，其折叠蛋白质的能力下降，进而产生大量未折叠蛋白或错误折叠蛋白，该状态被称为ER应激(endoplasmic reticulum stress，ERS)，未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)是一种ERS的保护性反应[2]。然而，强烈或持续的ERS仍会影响ER正常的生理功能并导致细胞损伤或死亡[3]。铁死亡是一种区别于凋亡、坏死、自噬的新型细胞死亡方式。其由于谷胱甘肽(glutathione，GSH)过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4，GPX4)和GSH等抗氧化系统的功能受损，从而引起脂质过氧化物堆积。最近研究发现，ERS在肝脏疾病的发生、发展过程中往往也伴随着铁超载或脂质过氧化物累积等铁死亡的发生标志。现就ERS通过调控铁死亡影响肝脏疾病的相关研究进展作一综述。
1. ERS的发生机制
当ER出现蛋白折叠错误并积累到临界值以上时即可诱发ERS，并启动UPR来维持ER稳态[4]。UPR可由3种ER跨膜蛋白——肌醇需要酶1α(inositol requiring enzyme 1α，IRE1α)、蛋白激酶样ER激酶(protein kinase RNA-like ER kinase，PERK)和激活转录因子6(activating transcription factor 6，ATF6)调控，当稳态重构失败时ERS将引起细胞死亡[5-6]。
1.1 IRE1α通路
当错误折叠蛋白与IRE1α细胞质尾部的丝氨酸/苏氨酸结构域和核糖核酸酶(ribonuclease，RNase)结构域结合时，IRE1α自磷酸化可导致相邻RNase激活，其RNase将从编码X-box蛋白1(X-box protein 1，XBP1)转录因子的mRNA中切除1个26 nt内含子以产生稳态转录因子XBP1s，促进蛋白质折叠能力的恢复、ER相关降解通路的激活、蛋白质分泌基因的转录，进而减轻ER负荷[7-8]。
1.2 PERK通路
PERK同样通过反式磷酸化激活，当其激酶结构域在错误折叠蛋白存在的情况下二聚化时，真核翻译起始因子2α(eukaryotic translation initiation factor 2α，eIF2α)磷酸化。磷酸化后eIF2α活性被抑制，并因此减慢整体蛋白质翻译，从而使细胞有更多时间处理积压在ER腔内的蛋白质。与此同时，当eIF2α积累到一定程度时将选择性地增加ATF4的表达，其再调控70 kDa热休克蛋白5(recombinant heat shock 70 kDa protein 5，HSPA5)等有利于细胞生存的基因，保护细胞免于死亡[9-10]。
1.3 ATF6通路
ATF6被酶解后，剩余的N端胞质为含有碱性亮氨酸拉链的转录激活功能域，其与XBP1s通过异二聚化的串扰增加靶标的转录，从而扩大ER面积并增加其蛋白质折叠能力以促进细胞存活，并通过调节ER蛋白57等分子伴侣基因的转录，如葡萄糖调节蛋白78(glucose-regulated protein 78，GRP78)、GRP78/结合免疫球蛋白、C/EBP同源蛋白(C/EBP homologus protein，CHOP)，促进错误折叠蛋白的降解[11-12]。
当UPR的3个传感器在尝试重构ER稳态时，其适应性反应不足以恢复其蛋白质折叠能力，则会表现出更强烈的ERS[13-14]。
2. 铁死亡的发生机制
铁死亡是一种新型的程序性细胞死亡，该术语于2012年由Stockwell实验室首创，描述了由铁死亡诱导剂(erastin)或铁死亡激活剂(GPX4抑制剂，RSL3)导致的独特类型的细胞死亡[15]。目前，铁死亡发生机制相关研究已颇为全面，其主要发生机制可归纳为以下两点。
2.1 铁代谢异常
正常条件下机体中的铁代谢处于稳态，血液循环中的Fe3+通过转铁蛋白受体进入体内再转化为Fe2+。当发生铁代谢紊乱时，Fe2+在细胞内大量积蓄导致芬顿反应，产生大量脂质过氧化物，进而诱发铁死亡[16]。
2.2 抗氧化系统异常
胱氨酸/谷氨酸逆向转运体(cystine-glutamate antiporter，System xc-)和GPX4目前被认为是介导铁死亡的关键调节因子。胱氨酸可通过System xc-进入细胞内参与GSH的合成，GSH再通过GPX4作用减少活性氧(reactive oxygen species，ROS)的产生，同时GPX4还可将被酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(acyl-Co A synthetase longchain family member 4，ACSL4)和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3(lyso-phosphatidylcholine acyltransferase 3，LPCAT3)氧化成磷脂氢过氧化物的多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)——花生四烯酸、二十二碳四烯酸等还原成无毒的脂质醇。当System xc-或GPX4被抑制时可导致脂质过氧化物积累，是铁死亡的关键信号[17-18]。同时，P53基因作为一种抑癌基因，可通过下调溶质转运家族7A11(solute carrier 7A11，SLC7A11)的表达来抑制System xc-对胱氨酸的摄取，从而影响GPX4的活性，导致抗氧化能力降低，ROS积累和铁死亡[19]。
3. ERS反应促进细胞铁死亡
ERS通过调控相关信号通路可参与自噬、凋亡和铁死亡。自噬作为重要的蛋白质降解途径，可通过降解错误折叠蛋白和清除功能细胞器来缓解ERS。当ERS持续超出临界值且UPR不足以缓解ERS时，UPR过度激活自噬或溶酶体活性异常导致细胞过度降解不能发挥其正常功能而引起细胞凋亡或铁死亡。
Chen等[20]在研究ATF4靶向人脑胶质瘤的实验中发现，ATF4的敲低显著降低了System xc-表达水平，增加了人脑胶质瘤对铁死亡的敏感性。因此，ATF-System xc-通路可能是ERS影响铁死亡的另一条通路。此外，Xu等[21]研究发现，在溃疡性结肠炎患者或葡聚糖硫酸钠诱导的溃疡性结肠炎小鼠模型中观察到铁死亡和ERS反应的发生，当采用PERK的抑制剂GSK414治疗结肠炎小鼠时，葡聚糖硫酸钠引起的铁死亡明显被抑制。Park等[22]在香烟烟雾冷凝物诱导人支气管上皮细胞铁死亡的实验中发现，香烟烟雾冷凝物不仅可以引起铁死亡，同时还激活了ERS中的PERK通路。基因芯片结果分析显示，ERS的发生可增加铁死亡的易感性。
4. ERS参与铁死亡在肝脏相关疾病中的研究现状
目前，铁死亡在肝脏疾病中主要应用于药物性肝损伤、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和肝细胞癌(HCC)，而ERS触发的UPR可通过各种途径参与细胞铁死亡(图 1)。因此，对ERS参与铁死亡的发生、发展过程的研究可为肝脏疾病的防治提供有效靶点。
图 1 肝脏疾病中ERS与铁死亡的关系Figure 1. Relationship between endoplasmic reticulum stress and ferroptosis in liver diseases4.1 NAFLD
NAFLD是21世纪全球最常见的肝病之一，其发病率仍在逐渐升高[23]，但目前其发病机制尚不明确。NAFLD的疾病发展包含从单纯性脂肪变性到非酒精性肝炎(NASH)的一系列疾病，并可进展为肝硬化和HCC，是一种代谢异常综合征的肝损伤，其危险程度不言而喻。
姜嫄等[24]通过GEO数据库的GSE89632数据集和铁死亡数据库(FerrDb)分析NAFLD肝组织中表达差异的铁死亡基因主要在脂肪分化、氧化应激、三价铁(Fe3+)结合方面富集。而在ERS反应的过程中，一些酶和转运蛋白可使进入到细胞质和线粒体基质中的Fe3+转变为Fe2+。Wei等[25]在研究砷诱导成年雄性Sprague-Dawley大鼠发生NASH时发现，铁死亡关键因子GPX4、GSH下调，ACSL4 mRNA水平显著上调且细胞线粒体膜破裂和嵴减少或消失，且铁抑素-1治疗砷诱导人肝细胞系L-02细胞时，细胞死亡率明显下降，GPX4的蛋白表达上升，线粒体形态改善等表明砷诱导NASH中有铁死亡的参与。进一步实验证实，抑制ACSL4是降低砷引发铁死亡的关键。此外，研究也发现大鼠肝脏中磷酸化IRE1α和GRP78的水平上调，提示ERS的发生。采用IRE1α的强效抑制剂Irestatin9389预处理细胞后，GPX4蛋白表达恢复，GSH水平显著上调，丙二醛含量下调，表明砷可通过IRE1α-ACSL4通路参与铁死亡，从而引起NASH。
4.2 HCC
HCC是发生在肝细胞或肝内胆管上皮细胞中的恶性肿瘤，其预后较差[26]，对HCC发病机制的探索迫在眉睫。
目前，治疗HCC的最有效方式仍是诱导肝癌细胞死亡[27]。Wang等[28]在研究双氢青蒿素(dihydroartemisinin，DHA)治疗肝癌时发现，DHA诱导的4种磷脂酶C(phospholipase，PLC)细胞毒性均可被甲磺酸去铁胺和铁抑素-1治疗，表明DHA可诱导PLC细胞铁死亡。同时PERK、eIF2α、IRE1α等ERS相关因子的表达水平上调，提示UPR信号通路的3个分支均被DHA激活，敲低UPR的3个传感器后，PLC细胞活力增加。DHA通过增加阳离子转运调控样蛋白1抗体(cation transport regulator like protein 1，CHAC1)启动子活性来诱导铁死亡，CHAC1用于降解GSH。在CHAC1上存在ATF4、XBP1和ATF6等多个结合位点，当ATF4(或XBP1、ATF6)表达敲低后，DHA诱导铁死亡的效应显著减弱。综上所述，双氢青蒿素可通过ATF4、XBP1或ATF6诱导的CHAC1表达上调来引发原发性肝癌细胞中的铁死亡事件发生。碳离子辐射对HCC早/中期可提供更好的治疗效果[29]。Zheng等[30]利用碳离子照射联合索拉非尼治疗后，HepG2细胞表现出线粒体萎缩、膜密度增加、波峰降低等铁死亡的形态学特征，同时可见SLC7A11下调，脂质过氧化物产物——丙二醛水平上调，研究表明，碳离子照射可诱导铁死亡。GRP78/结合免疫球蛋白、PERK、ATF4 mRNA水平增加的同时，P53水平也随之上调，表明碳离子照射可诱发ERS，并促进P53基因表达。前期已有研究[31]表明，p53可通过转录抑制SLC7A11促进铁死亡。因此，推测碳离子照射可诱导PERK-ATF4-P53通路来下调SLC7A11促进细胞铁死亡。
4.3 其他肝病
药物性肝损伤是指在药物使用过程中，因药物本身及其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝损伤[32]。其中，对乙酰氨基酚是最主要的致病源，其中毒特征为脂质过氧化物诱导的铁死亡。Tak等[33]在研究肝细胞特异性Gα12蛋白过度表达可能会影响急性肝损伤的实验中发现，ERS可通过IRE1α-XBP1通路反式激活Gα12蛋白，并在后续一系列实验中证实Gα12蛋白是通过诱导花生四烯酸12脂氧合酶(arachidonate 12-lipoxygenase，ALOX12) 促进脂质过氧化物产生诱发铁死亡，结果表明，ERS中IRE1α-XBP1通路介导Gα12蛋白诱导ALOX12有助于铁死亡。
酒精性肝病是一种大量饮酒导致的肝脏疾病[34]。已有证据[35]发现，在酒精诱导的肝损伤小鼠模型中，肝脏铁过载可诱发ERS。但在ERS的早期阶段，CHOP作为一种新型体内铁调素生产抑制剂，可显著抑制铁调素的表达[36]，从而促进铁死亡的发生。因此，酒精性肝病的治疗也可将关注点转向ERS与铁死亡之间的关系。
5. 小结
基于ERS参与铁死亡探索肝病治疗方法的模式将受到越来越多的关注。靶向铁死亡在防止由脂质过氧化、炎症浸润和免疫原性介导的各种肝损伤方面发挥重要作用，而ERS的参与也为肝病治疗提供了更多的方法和可能。综上所述，铁死亡是一种在形式和形态上均有别于其他细胞死亡类型的调节性细胞死亡，可受ERS调控。目前，关于ERS参与铁死亡的相关研究仍处于起步阶段，因此，需要进一步明确ERS参与铁死亡对肝脏病理生理学的影响，并积极探索ERS和铁死亡在更多疾病特异性背景下的潜在调节机制。
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表 1 近5年关于含不同化疗药物的TACE方案治疗uHCC患者的研究汇总
Table 1. Summary of studies on the treatment of uHCC patients using TACE containing different chemotherapy drugs in recent five years
研究者 受试者 研究设计 例数 试验组 对照组 mOS mPFS ORR ≥3级AE发生率 Aramaki O, 2021年[8] uHCC患者 Ⅱ/Ⅲ期
RCT研究455 cTACE(顺铂) cTACE
(表柔比星)2.9年vs 2.7年 未提供 65.3% vs 60.6% 49.8% vs 48.3 % Ikeda M, 2018年[9] uHCC患者 Ⅲ期RCT研究 247 cTACE(米铂) cTACE
(表柔比星)3.0年vs 3.1年 未提供 未提供 AST升高：39.5% vs 57.7 %，ALT升高：31.5% vs 53.7% Fu J, 2021年[11] uHCC患者，且对多柔比星耐药 前瞻性、RCT研究 160 cTACE(博来霉素) cTACE(多柔比星) 8.1个月vs 4.0个月 5.8个月vs 2.9个月 27.5% vs 7.5% AST升高：
5.0% vs 3.75 %Wang Y, 2018年[12] 中晚期HCC患者，且经≥2次cTACE治疗进展后 前瞻性、RCT研究 160 cTACE(博来霉素+吡柔比星+FOLFOX) cTACE(吡柔比星+FOLFOX) 8.1个月vs 4.0个月 5.8个月vs 2.9个月 27.5% vs 7.5% 两组均未出现严重治疗相关AE 注：FOLFOX，奥沙利铂联合氟尿嘧啶。 
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表 2 近5年关于TACE联合不同的靶向药物治疗uHCC患者的前瞻性研究汇总
Table 2. Summary of prospective studies on TACE combined with different molecular targeted agents in the treatment of uHCC patients in recent five years
研究者 受试者 研究设计 总样本量(例) 试验组 对照组 mOS/2年OS率 mPFS ORR Kudo M, 2020年[17] uHCC患者(BCLC A/B/C期) 多中心、RCT研究 156 TACE+索拉非尼 TACE 77.2% vs 64.6% 25.2个月vs 13.5个月 71.3% vs 61.8 % Xu X, 2018年[19] 肝癌患者(BCLC B/C期) RCT研究 156 TACE+索拉非尼 组2：TACE；
组3：索拉非尼未提供 未提供 28.6% vs 24.5% vs 22.2 % Ding X, 2021年[21] HCC合并门静脉瘤栓患者 RCT研究 64 TACE+仑伐替尼 TACE+索拉非尼 14.5个月vs 10.8个月 4.7个月vs 3.1个月 53.1% vs 25.0 % Lu W, 2017年[22] uHCC患者(BCLC B/C期) RCT研究 44 TACE+阿帕替尼 TACE 未提供 12.5个月vs 6.0个月 50.0% vs 27.3 % Turpin A, 2021年[27] uHCC患者(BCLC A/B期) RCT研究 78 TACE+舒尼替尼 TACE+安慰剂 25.0个月vs 20.5个月 9.1个月vs 5.5个月 26.0% vs 47.3 % Xu Q, 2018年[28] uHCC患者(BCLC A/B/C期) RCT研究 104 TACE+舒尼替尼 TACE+索拉非尼 9.2个月vs 13.2个月 6.9个月vs 10.2个月 37.3% vs 58.5 % Chan SL, 2017年[29] uHCC患者(BCLC B/C期) 单臂临床研究 50 TACE+阿昔替尼 无 18.8个月 8.4个月 68.2%
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[1] SUNG H, FERLAY J, SIEGEL RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3): 209-249. DOI: 10.3322/caac.21660. [2] BRAY F, FERLAY J, SOERJOMATARAM I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2018, 68(6): 394-424. DOI: 10.3322/caac.21492. [3] Chinese Society of Clinical Oncology. Guidelines for diagnosis and treatment of primary liver cancer (2022 edition)[M]. Beijing: People's Medical Publishing House, 2022.中国临床肿瘤学会. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2022. [4] NCCN. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN GuidelinesⓇ)[EB/OL]. Hepatobiliary Cancers. Version 1.2022. https://www.nccn.org/ .[5] RAOUL JL, FORNER A, BOLONDI L, et al. Updated use of TACE for hepatocellular carcinoma treatment: How and when to use it based on clinical evidence[J]. Cancer Treat Rev, 2019, 72: 28-36. DOI: 10.1016/j.ctrv.2018.11.002. [6] LO CM, NGAN H, TSO WK, et al. Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma[J]. Hepatology, 2002, 35(5): 1164-1171. DOI: 10.1053/jhep.2002.33156. [7] LLOVET JM, REAL MI, MONTAÑA X, et al. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial[J]. Lancet, 2002, 359(9319): 1734-1739. DOI: 10.1016/S0140-6736(02)08649-X. [8] ARAMAKI O, TAKAYAMA T, MORIGUCHI M, et al. Arterial chemoembolisation with cisplatin versus epirubicin for hepatocellular carcinoma (ACE 500 study): A multicentre, randomised controlled phase 2/3 trial[J]. Eur J Cancer, 2021, 157: 373-382. DOI: 10.1016/j.ejca.2021.08.027. [9] IKEDA M, KUDO M, AIKATA H, et al. Transarterial chemoembolization with miriplatin vs. epirubicin for unresectable hepatocellular carcinoma: a phase Ⅲ randomized trial[J]. J Gastroenterol, 2018, 53(2): 281-290. DOI: 10.1007/s00535-017-1374-6. [10] Chinese College of Interventionalists, Chinese Medical Doctor Association. Chinese clinical practice guidelines for transarterial chemoembolization of hepatocellular carcinoma[J]. Chin J Intern Med, 2021, 60(7): 599-614. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20210425-00991.中国医师协会介入医师分会临床诊疗指南专委会. 中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞(TACE)治疗临床实践指南(2021年版)[J]. 中华内科杂志, 2021, 60(7): 599-614. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20210425-00991. [11] FU J, WANG Y, ZHANG J, et al. The safety and efficacy of transarterial chemoembolisation with bleomycin for hepatocellular carcinoma unresponsive to doxorubicin: a prospective single-centre study[J]. Clin Radiol, 2021, 76(11): 864. e7-864. e12. DOI: 10.1016/j.crad.2021.07.013. [12] WANG Y, FU JX, ZHANG JL, et al. Transarterial chemoembolization with bleomycin treatment for moderate-advenced hepatocellular carcinoma[J]. Nat Med J China, 2018, 98(39): 3166-3170. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2018.39.008.王燕, 付金鑫, 张金龙, 等. 博来霉素经肝动脉化疗栓塞治疗中晚期肝癌的临床观察[J]. 中华医学杂志, 2018, 98(39): 3166-3170. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2018.39.008. [13] BESSAR AA, FARAG A, ABDEL MONEM SM, et al. Transarterial chemoembolisation in patients with hepatocellular carcinoma: low-dose doxorubicin reduces post-embolisation syndrome without affecting survival-prospective interventional study[J]. Eur Radiol Exp, 2021, 5(1): 10. DOI: 10.1186/s41747-021-00204-6. [14] ZHANG Z, WU Y, ZHENG T, et al. Efficacy of transarterial chemoembolization combined with molecular targeted agents for unresectable hepatocellular carcinoma: A network meta-analysis[J]. Cancers (Basel), 2022, 14(15). DOI: 10.3390/cancers14153710. [15] SCHICHO A, HELLERBRAND C, KRÜGER K, et al. Impact of different embolic agents for transarterial chemoembolization (TACE) procedures on systemic vascular endothelial growth factor (VEGF) levels[J]. J Clin Transl Hepatol, 2016, 4(4): 288-292. DOI: 10.14218/JCTH.2016.00058. [16] SERGIO A, CRISTOFORI C, CARDIN R, et al. Transcatheter arterial chemoembolization (TACE) in hepatocellular carcinoma (HCC): the role of angiogenesis and invasiveness[J]. Am J Gastroenterol, 2008, 103(4): 914-921. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2007.01712.x. [17] KUDO M, UESHIMA K, IKEDA M, et al. Randomised, multicentre prospective trial of transarterial chemoembolisation (TACE) plus sorafenib as compared with TACE alone in patients with hepatocellular carcinoma: TACTICS trial[J]. Gut, 2020, 69(8): 1492-1501. DOI: 10.1136/gutjnl-2019-318934. [18] LEE TY, LIN CC, CHEN CY, et al. Combination of transcatheter arterial chemoembolization and interrupted dosing sorafenib improves patient survival in early-intermediate stage hepatocellular carcinoma: A post hoc analysis of the START trial[J]. Medicine (Baltimore), 2017, 96(37): e7655. DOI: 10.1097/MD.0000000000007655. [19] XU X, MENG Q. Drug effect analysis of sorafenib combined with transcatheter arterial chemoembolization in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma[J]. Pak J Pharm Sci, 2018, 31(4(Special)): 1751-1755. [20] CAI R, SONG R, PANG P, et al. Transcatheter arterial chemoembolization plus sorafenib versus transcatheter arterial chemoembolization alone to treat advanced hepatocellular carcinoma: a meta-analysis[J]. BMC Cancer, 2017, 17(1): 714. DOI: 10.1186/s12885-017-3707-5. [21] DING X, SUN W, LI W, et al. Transarterial chemoembolization plus lenvatinib versus transarterial chemoembolization plus sorafenib as first-line treatment for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus: A prospective randomized study[J]. Cancer, 2021, 127(20): 3782-3793. DOI: 10.1002/cncr.33677. [22] LU W, JIN XL, YANG C, et al. Comparison of efficacy between TACE combined with apatinib and TACE alone in the treatment of intermediate and advanced hepatocellular carcinoma: A single-center randomized controlled trial[J]. Cancer Biol Ther, 2017, 18(6): 433-438. DOI: 10.1080/15384047.2017.1323589. [23] ZHAO S, ZHANG T, DOU W, et al. A comparison of transcatheter arterial chemoembolization used with and without apatinib for intermediate- to advanced-stage hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis[J]. Ann Transl Med, 2020, 8(8): 542. DOI: 10.21037/atm.2020.02.125. [24] CAO Y, SUN T, GUO X, et al. Sorafenib versus apatinib both combined transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis: A comparative retrospective study[J]. Front Oncol, 2021, 11: 673378. DOI: 10.3389/fonc.2021.673378. [25] QIU Z, SHEN L, JIANG Y, et al. Transarterial chemoembolization (TACE) combined with apatinib versus TACE combined with sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma patients: a multicenter retrospective study[J]. Ann Transl Med, 2021, 9(4): 283. DOI: 10.21037/atm-20-5360. [26] GUO W, CHEN S, WU Z, et al. Efficacy and safety of transarterial chemoembolization combined with anlotinib for unresectable hepatocellular carcinoma: A retrospective study[J]. Technol Cancer Res Treat, 2020, 19: 1533033820965587. DOI: 10.1177/1533033820965587. [27] TURPIN A, de BAERE T, HEURGUÉ A, et al. Liver transarterial chemoembolization and sunitinib for unresectable hepatocellular carcinoma: Results of the PRODIGE 16 study[J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2021, 45(2): 101464. DOI: 10.1016/j.clinre.2020.05.012. [28] XU Q, HUANG Y, SHI H, et al. Sunitinib versus sorafenib plus transarterial chemoembolization for inoperable hepatocellular carcinoma patients[J]. J BUON, 2018, 23(1): 193-199. [29] CHAN SL, YEO W, MO F, et al. A phase 2 study of the efficacy and biomarker on the combination of transarterial chemoembolization and axitinib in the treatment of inoperable hepatocellular carcinoma[J]. Cancer, 2017, 123(20): 3977-3985. DOI: 10.1002/cncr.30825. [30] ZHANG S, ZHAO Y, HE L, et al. Effect of camrelizumab plus transarterial chemoembolization on massive hepatocellular carcinoma[J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2022, 46(4): 101851. DOI: 10.1016/j.clinre.2021.101851. [31] YU SL, LIU DH, WANG C, et al. TACE combined with camrelizumab for treatment of advanced hepatocellular carcinoma[J]. Chin J Interv Imaging Ther, 2022, 19(7): 391-395. DOI: 10.13929/j.issn.1672-8475.2022.07.003.于士龙, 刘东辉, 王储, 等. TACE联合卡瑞利珠单抗治疗中晚期肝细胞癌[J]. 中国介入影像与治疗学, 2022, 19(7): 391-395. DOI: 10.13929/j.issn.1672-8475.2022.07.003. [32] MOU L, TIAN X, ZHOU B, et al. Improving outcomes of tyrosine kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma: New data and ongoing trials[J]. Front Oncol, 2021, 11: 752725. DOI: 10.3389/fonc.2021.752725. [33] ZHANG X, ZHU X, LIU C, et al. The safety and efficacy of transarterial chemoembolization (TACE) + lenvatinib + programmed cell death protein 1 (PD-1) antibody of advanced unresectable hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2022, 40(4_suppl): 453-453. DOI: 10.1200/JCO.2022.40.4_suppl.453 [34] LI W, PEI Y, WANG Z, et al. Efficacy of transarterial chemoembolization monotherapy or combination conversion therapy in unresectable hepatocellular carcinoma: A systematic review and meta-analysis[J]. Front Oncol, 2022, 12: 930868. DOI: 10.3389/fonc.2022.930868. [35] LLOVET JM, VOGEL A, MADOFF DC, et al. Randomized phase 3 LEAP-012 study: Transarterial chemoembolization with or without lenvatinib plus pembrolizumab for intermediate-stage hepatocellular carcinoma not amenable to curative treatment[J]. Cardiovasc Intervent Radiol, 2022, 45(4): 405-412. DOI: 10.1007/s00270-021-03031-9. [36] WANG K, YU HM, XIANG YJ, et al. Transcatheter arterial chemoembolization plus atezolizumab and bevacizumab for unresectable hepatocellular carcinoma: a single-arm, phase Ⅱ trial[J]. Future Oncol, 2022, 18(30): 3367-3375. DOI: 10.2217/fon-2022-0188. 期刊类型引用(6)
1. 姜煜资，聂红明. 中药调控铁死亡治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝病的研究进展. 上海中医药杂志. 2025(03): 94-100 . 
百度学术2. 雷艳，彭小勇，邓蒙生，张东冬，朱英国，王建民，段朝霞，李涛，刘良明，杨光明. 细胞器应激反应与自噬及铁死亡参与氯化钴诱导的血管平滑肌细胞损伤. 中国临床药理学与治疗学. 2024(01): 1-10 . 百度学术3. 孙沈阳，陈烨，钮中辉. 右美托咪定调控p62/Keap1/Nrf2信号轴对LPS诱导大鼠肝脏损伤的保护机制研究. 新疆医科大学学报. 2024(07): 954-960 . 百度学术4. 李鸿亮，李文鹏，苟育聪，周凯欣，吕玺玮，孙富燕，莫重辉，洪金，高磊. 黄花棘豆对小鼠肝脏内质网应激和损伤的影响. 四川农业大学学报. 2024(05): 1136-1144 . 百度学术5. 李岫滟，雷娜，宋虹霏，曾玲，王东，穆杰. 内质网应激在非酒精性脂肪性肝病中的作用及相关靶向治疗. 临床肝胆病杂志. 2024(11): 2300-2305 . 
本站查看6. 白杨静，钟舒阳. 铁死亡在自身免疫性葡萄膜炎中对血视网膜屏障作用机制的研究进展. 中华眼底病杂志. 2024(12): 980-985 . 百度学术其他类型引用(0)
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