发布日期：2020-04-08
来源：本站原创
致力于HBV和与微生物组相关疾病创新疗法开发的临床阶段生物公司 Assembly Biosciences 近日宣布，一项评估共价闭合环状DNA(cccDNA)更新频率（turnover rate）的研究结果已发表在Hepatology 上，共价闭合环DNA(cccDNA)在HBV感染的建立和持续存在中起着关键作用。这项研究由 Assembly Biosciences 公司副总裁 Qi Huang 博士领衔，并与中国广州南方医科大学南方医院的侯金林教授等著名肝病学者共同合作进行。这篇文章的标题是“ Rapid Turnover of HBV cccDNA Indicated by Monitoring Emergence and Reversion of Signature‐Mutation in Treated Chronic Hepatitis B Patients”。
“这项重要的转化性研究为我们提供了宝贵的见解，因为我们和其他人正在努力推进针对HBV感染患者的潜在治愈性方案。”Assembly Biosciences 公司执行副总裁兼病毒学运营首席科学官 Richard Colonno 博士说：“这表明，cccDNA的更新频率是在几个月内发生的，而不是曾经认为的几年，如果 cccDNA 的补充能够被有效地阻断，那么就支持慢乙肝有限疗程的可能。”
“将抑制 cccDNA 建立的核心抑制剂与核苷(酸)类似物治疗相结合，可能会提供一种能够更充分地抑制病毒复制和抑制新 cccDNA 建立的方案。我们计划对这一假设进行评估，在我们的主要乙肝治疗药物 ABI-H0731 正在进行的 Phase 2 期长期扩展研究(211)中，我们计划在今年晚些时候开始让患者停止药物治疗，以及我们努力推进我们的第二和第三种核心抑制剂候选药物的临床开发。”Richard Colonno 博士补充说到。
了解细胞核内预先存在的cccDNA池的更新时间对于评估和评价潜在的慢性HBV感染的治愈性方案是很重要的。本研究使用分子遗传学的方法来监测耐药突变的出现和消失，作为来自两个临床试验患者的纵向肝活检和血清样本中cccDNA更新的生物标志物。从临床标本中分离HBV病毒粒子DNA、cccDNA和HBV pgRNA，并进行序列测定。
cccDNA池的基因组成显示在短短3到4个月内就会更新，这与慢性感染患者中频繁的cccDNA替换是一致的，提示完全抑制cccDNA补充的方案可能在治疗过程中通过对现有cccDNA池的衰变实现有限的治愈。此外，在配对的肝脏和血清样本中，cccDNA的组成与血清pgRNA之间存在很强的相关性，这表明当无法进行肝活检时，血清HBV pgRNA是cccDNA的主要替代标志物。
Assembly Biosciences的HBV核心抑制剂产品组合
Assembly 的HBV产品组合包括几个临床阶段的小分子，所有这些都是针对HBV生命周期多个步骤的HBV核心蛋白的抑制剂。ABI-H0731，一种第一代核心抑制剂，正在进行Phase 2期的临床开发。在Phase 2期临床试验中，使用ABI-H0731跟核苷（酸）类似物疗法联合用药具有良好的耐受性，在抑制HBV DNA方面显示出比单独使用核苷（酸）类似物疗法更好的抗病毒活性，而且pgRNA的显著下降可能表明cccDNA水平的降低。Assembly Biosciences 的抗HBV产品组合还包括两个处于临床研究阶段的第二代核心抑制剂候选药物 ABI-H2158 和 ABI-3733。
“这项重要的转化性研究为我们提供了宝贵的见解，因为我们和其他人正在努力推进针对HBV感染患者的潜在治愈性方案。”Assembly Biosciences 公司执行副总裁兼病毒学运营首席科学官 Richard Colonno 博士说：“这表明，cccDNA的更新频率是在几个月内发生的，而不是曾经认为的几年，如果 cccDNA 的补充能够被有效地阻断，那么就支持慢乙肝有限疗程的可能。”
“将抑制 cccDNA 建立的核心抑制剂与核苷(酸)类似物治疗相结合，可能会提供一种能够更充分地抑制病毒复制和抑制新 cccDNA 建立的方案。我们计划对这一假设进行评估，在我们的主要乙肝治疗药物 ABI-H0731 正在进行的 Phase 2 期长期扩展研究(211)中，我们计划在今年晚些时候开始让患者停止药物治疗，以及我们努力推进我们的第二和第三种核心抑制剂候选药物的临床开发。”Richard Colonno 博士补充说到。
了解细胞核内预先存在的cccDNA池的更新时间对于评估和评价潜在的慢性HBV感染的治愈性方案是很重要的。本研究使用分子遗传学的方法来监测耐药突变的出现和消失，作为来自两个临床试验患者的纵向肝活检和血清样本中cccDNA更新的生物标志物。从临床标本中分离HBV病毒粒子DNA、cccDNA和HBV pgRNA，并进行序列测定。
cccDNA池的基因组成显示在短短3到4个月内就会更新，这与慢性感染患者中频繁的cccDNA替换是一致的，提示完全抑制cccDNA补充的方案可能在治疗过程中通过对现有cccDNA池的衰变实现有限的治愈。此外，在配对的肝脏和血清样本中，cccDNA的组成与血清pgRNA之间存在很强的相关性，这表明当无法进行肝活检时，血清HBV pgRNA是cccDNA的主要替代标志物。
Assembly Biosciences的HBV核心抑制剂产品组合
Assembly 的HBV产品组合包括几个临床阶段的小分子，所有这些都是针对HBV生命周期多个步骤的HBV核心蛋白的抑制剂。ABI-H0731，一种第一代核心抑制剂，正在进行Phase 2期的临床开发。在Phase 2期临床试验中，使用ABI-H0731跟核苷（酸）类似物疗法联合用药具有良好的耐受性，在抑制HBV DNA方面显示出比单独使用核苷（酸）类似物疗法更好的抗病毒活性，而且pgRNA的显著下降可能表明cccDNA水平的降低。Assembly Biosciences 的抗HBV产品组合还包括两个处于临床研究阶段的第二代核心抑制剂候选药物 ABI-H2158 和 ABI-3733。
