代谢功能障碍相关脂肪变性肝病(MASLD)，以前称为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，估计影响全球25%的成年人。MASLD的特征是，在不饮酒至少量饮酒的受试者中，肝脏中有5%或更多的脂肪变性(按体积计算)。MASLD是代谢综合征的肝脏表现，与肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病(T2DM)密切相关。 20%至30%的MASLD患者进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)，其特征是脂肪变性、炎症和肝细胞球囊化，伴或不伴纤维化。而LFC被认为是MASH和肝纤维化的主要驱动因素。由于肝脏中没有GLP-1R的表达，GLP-1R激动作用对肝脏脂肪含量(LFC)的影响是被动的。而肝脏中有大量胰高血糖素受体(GCGR)，胰高血糖素受体(GCGR)激动剂可直接作用于肝脏，刺激脂肪酸氧化并抑制脂肪生成，可能为降低肝脏脂肪含量(LFC)提供比单独减肥更有效的机制。因此GLP-1R和GCGR激动剂在同一分子中联合使用，即所谓的双重激动剂，可以达到比单独使用GLP-1药物更大的肝脏脂肪减少水平。而pemvidutide(原ALT-801)是一种基于29个氨基酸的单分子GLP-1R/GCGR双激动剂，其平衡(1:1)激动作用与更大的体重减轻和更好的代谢调节作用有关。作者进行了一项随机、双盲、安慰剂对照研究，为进一步探讨pemvidutide对代谢功能障碍相关脂肪变性肝病(MASLD)患者肝脏脂肪含量(LFC)的影响。
作者从2021年11月至2022年5月期间对美国13个研究中心的271名受试者进行资格筛选，其中95名入组，83例受试者完成了研究，11例受试者在治疗完成前中止。入选标准为：（1）、年龄在18-65岁之间；（2）、BMI ≥28.0 kg/m2；（3）、磁共振成像-质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）的LFC ≥ 10%；（4）、如果T2 DM受试者的HbA 1c<9.5%，并且在筛选前至少3个月内接受了以下一种或多种稳定方案，则允许其参加研究：饮食和运动、二甲双胍不超过轻度胃肠道症状（恶心、呕吐或腹泻）、和>75 IU/L）或显著的肝纤维化（定义为FibroScan®肝硬度测量值为10 kPa或更大）的受试者；（2）、排除使用胰岛素或基于GLP-1 R的治疗。受试者按1:1:1:1随机分配给pemvidutide1.2 mg、1.8 mg或2.4 mg，或安慰剂，每周一次皮下注射，持续12周。参与者根据2型糖尿病(T2DM)的诊断进行分层。主要疗效终点是治疗12周后LFC相对于基线的相对减少(%)。次要疗效终点包括血清ALT的绝对变化和体重较基线的百分比变化。其他终点包括MRI-PDFF测量的肝脏体积、FibroScan控制衰减参数（CAP）评分、FibroScan振动控制瞬态弹性成像（VCTE）、纤维化生物标志物（增强的肝纤维化[ELF]和III型胶原蛋白前肽[Pro-C3]）和脂质代谢（总胆固醇、LDL、HDL和甘油三酯）、测量校正T1（cT 1）MRI成像弛豫时间的变化。 作者研究发现研究人群的中位基线BMI和LFC分别为36.2 kg/m2和20.6%;29%的受试者患有2型糖尿病。在第12周，与基线相比,pemvidutide治疗组的LFC绝对降低为（1.2 mg）8.9% [-12.4至-5.4],（1.8 mg）14.7% [-18.0至-11.4]，（2.4 mg）11.3% [-15.3至-7.4]，而接受安慰剂的患者为0.2% [-3.4至3.1]。LFC相对降低为(1.2 mg) 46.6% [95% CI -63.7至-29.6]，(1.8 mg) 68.5% [95% CI -84.4至-52.5]，(2.4 mg) 57.1% [95% CI -76.1至38.1]，而安慰剂组为4.4% [95% CI -20.2至11.3])。在1.8 mg剂量下，94.4%和72.2%的受试者LFC分别降低30%和50%，55.6%的受试者LFC达到正常化(≤5% LFC)。接受pemvidutide治疗的受试者在肝脏炎症的非侵入性生物标志物方面也表现出显著改善。第12周时，所有pemvidutide组的ALT水平均降低，1.2mg（-11.2 IU/L) 、1.8 mg（-13.8 IU/L )和2.4 mg（-13.6 IU/L），而安慰剂组（-6.2 IU/L ）。在基线ALT水平≥30 IU/L的受试者的子分析中，所有pemvidutide治疗组中，pemvidutide治疗使ALT降低至少17 IU/L。在通过对32例受试者cT1分析后，发现pemvidutide治疗组间cT1弛豫时间的绝对变化分别为1.2mg（-57.4 ms [114.9至0.1])、1.8mg(-75.ms [-136.1至-15.8)和2.4mg(-55.4 ms [-117.8至7.0)，而安慰剂组增加10.2 ms [-34.1至54.5]。在这些相同的pemvidutide治疗组中，（1.2 mg）87.5% [47.3至99.7]、（1.8 mg）83.3% [35.9至99.6]和（2.4 mg）85.7% [42.1至99.6]的患者在第12周时达到了≥80 ms的降低。安慰剂队列中没有受试者[0.0 - 28.5]达到cT1弛豫时间减少80ms。此外第12周时，与安慰剂相比，所有pemvidutide剂量组均观察到肝脏脂肪体积明显减少。从基线至第12周肝脏脂肪体积(1.2mg)3.4% [-4.7至-2.0]、(1.8mg)4.3% [-5.6至-3.0]和(2.4mg)3.7% [-5.1至-2.3],而安慰剂组为0.2% [1.5至1.1]。非糖尿病受试者的肝脏脂肪体积减少幅度更大，（1.2 mg）3.4% [-5.0至-1.9; p<0.001]，(1.8 mg)4.9% [-6.4至-3.4; p <0.001]，(2.4 mg)组为3.5% [-5.1至-2.0; p <0.001]，安慰剂组为0.2% [-1.6至1.2]。体重减轻轨迹表明，体重减轻将持续超过12周的治疗。
综上所述，给药周期达到12周后，pemvidutide明显促进了LFC、血清ALT、cT1及体重的快速而有效的下降。尽管本研究是在MASLD人群内进行的非侵入性试验，但所观察到的脂肪变性与肝脏炎症的显著减轻，可能预示着MASH状况的积极转变，并为后续研究中的组织病理学终点及关联并发症的评估奠定了坚实基础。
摘译自HARRISON SA, BROWNE SK, SUSCHAK JJ, et al. Effect of pemvidutide, a GLP-1/glucagon dual receptor agonist, on MASLD: A randomized, double-blind, placebo-controlled study[J]. J Hepatol, 2024. DOI: 10.1016/j.jhep.2024.07.006. [Epub ahead of print].
(吉林大学第一医院肝胆胰内科 曹晓旋 金清龙 报道)
