2024年12月，加利福尼亚大学的Rohit Loomba, Pierre Bedossa等人在Lancet Gastroenterol Hepatol发表题为“Denifanstat for the treatment of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial ”的文章，探讨了地尼法司他在改善MASH伴中度至重度纤维化患者肝脏组织学方面的安全性和有效性。

Denifanstat（地尼法司他）是一种口服脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂，能够阻断新生脂肪生成，这是导致代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）中脂质毒性、炎症和纤维化进行性发展的关键途径。MASH中肝脏脂肪过度沉积的大部分原因是由于大量摄入饮食中的简单碳水化合物，比如说果糖。在MASH患者中，脂质毒性、细胞应激和新生脂肪的累积共同作用，引发炎症，进而导致纤维化进展、肝硬化和肝细胞癌的发生。 本试验从美国、加拿大和波兰的100个临床中心筛选了1 087名受试者，其中168名符合条件的受试者（年龄≥18岁、经活检确诊为MASH且纤维化分期为F2或F3）按2:1的比例随机分配，接受每日一次口服50 mg地尼法司他或安慰剂治疗，持续52周。受试者通过中央管理的交互式网络反应系统动态分配至实验组，并按2型糖尿病、地区和纤维化分期进行分层。主要有效性终点是第52周时，根据意向治疗原则，非酒精性脂肪性肝病活动评分（NAS）改善2分或以上且纤维化未恶化，或MASH缓解且NAS改善2分或以上且纤维化未恶化。 在意向治疗人群中，地尼法司他组112名受试者中有42名（38%）NAS改善2分或以上且纤维化未恶化，而安慰剂组56名受试者中有9名（16%）达到此标准（p=0.0035）。地尼法司他组112名受试者中有29名（26%）MASH缓解且NAS改善2分或以上且纤维化未恶化，而安慰剂组56名受试者中有6名（11%）达到此标准（p=0.0173）。最常见的治疗相关不良事件为COVID-19、干眼症状和脱发。所有被认为与研究药物相关的不良事件均为1级或2级。

研究最后得出结论，地尼法司他治疗在疾病活动度、MASH缓解和纤维化方面展现出显著的统计学意义以及临床重要进展。本2b期试验的结果支持地尼法司他进入3期开发。

摘译自LOOMBA R, BEDOSSA P, GRIMMER K, et al. Denifanstat for the treatment of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2024, 9(12): 1090-1100. DOI: 10.1016/S2468-1253(24)00246-2. 

 （吉林大学第一医院肝胆胰内科 王星语 高沿航 报道）