肝细胞癌（HCC）仍然是全球癌症相关死亡的主要原因之一，也是一项全球健康挑战。特殊治疗，如外科切除术、经皮消融或肝移植，提供了治愈的机会。然而，超过三分之二的患者患有晚期疾病，免疫治疗有望改善临床结局。目前的研究表明，免疫相关基因特征与生存率相关。过度表达免疫基因标记的肝细胞癌(HCC)患者可能对免疫治疗更敏感，然而，在临床环境中使用这种标记仍然具有挑战性。因为它们需要获得核酸提取和加工/测序的分子生物学平台。它们还高度依赖于样本的质量，并且容易出现标准化问题。因此，本研究利用人工智能(AI)在全玻片数字组织学图像上，开发能够预测6个免疫基因特征激活的模型。

人工智能模型在两组不同的肝癌手术切除患者中进行训练和验证。基因表达采用RNA测序或NanoString技术进行研究。研究应用卷积神经网络、经典MIL和CLAM三种深度学习方法。对所有基因特征进行了最具预测性的组织区域的病理检查。 该研究基于TCGA肝癌转录组测序数据(TCGA-LIHC)，使用RNA测序数据和无监督聚类，在发现系列（TCGA-LIHC）的336个HCC样本中研究了6个特征中包含的基因表达。将病例标记为免疫高表达簇或免疫中/低表达簇，并使用可用的349个WSI和相关免疫标记对三种不同模型（patch-based、经典MIL和CLAM）进行训练。在Henri Mondor University Hospital治疗的139例患者中进一步验证了最佳折叠模型。通过建立数字病理切片与患者免疫状态的关联，能够有效识别的免疫特征基因集高表达患者，即为潜在的免疫治疗最敏感的HCC患者。

该研究重点在于识别各免疫特征基因集表达高的样本簇，它们可能是对免疫治疗最敏感的HCC患者。在这336个HCC样本中，6种免疫特征基因集中被定义为表达高值的样本比例分别为6G IFNg 13% (44/336), Gajewski 13G 14% (48/336), Inflammatory 12% (41/336), IFNg Biology 11% (36/336), Ribas 10G 12% (40/336), T-cell Exhaustion 11% (36/336)。

在发现系列中，CLAM模型的总体性能最好。预测上调免疫基因标记的肿瘤的ROC曲线下的最佳折叠面积(AUCs)范围为0.78 ~ 0.91。不同模型在验证数据集上具有良好的通用性，AUCs范围为0.81 ~ 0.92。对高度预测组织区域的病理分析显示淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞富集。我们开发并验证了基于人工智能的病理模型，该模型能够预测多种免疫和炎症基因特征的激活。我们的方法还深入了解了影响模型预测的形态学特征。这项概念验证研究表明，基于人工智能的病理学可能代表一种新型的生物标志物，它将有助于我们将有关HCC的生物学知识转化为临床实践。

摘译自ZENG Q, KLEIN C, CARUSO S, etal. Artificial intelligence predicts immune and inflammatory gene signatures directly from hepatocellular carcinoma histology[J]. J Hepatol, 2022, 77(1): 116-127. DOI: 10.1016/j.jhep.2022.01.018.                         

（吉林大学第一医院  肝胆胰内科 黄剑洁 金清龙 报道）