近期，仑伐替尼联合派姆单抗（Pembrolizumab）治疗肝细胞癌（HCC）的临床试验显示出惊人的客观缓解率（46%）。本研究旨在阐明联合机制来筛选最优获益的患者人群。
首先，在HCC患者中，仑伐替尼治疗的复发性肿瘤和原发肿瘤相比，表达程序性死亡配体1（PD-L1）较低，浸润调节性T细胞（Treg）较少。在接受抗PD-1治疗的C57BL/6野生型小鼠中，当联合仑伐替尼治疗时，皮下肿瘤中的PD-L1表达和Treg浸润减少。我们探索机制发现：一方面，成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）是体外仑伐替尼下调PD-L1最关键的靶点。仑伐替尼阻断FGFR4-GSK3β促进了PD-L1的蛋白酶体途径降解,从而增强了干扰素-γ预处理的HCC细胞对T细胞杀伤的敏感性。另一方面，抗PD-1治疗后白细胞介素2（IL-2）水平升高，但仑伐替尼治疗可以阻断FGFR4，抑制其下游信号转导和转录激活因子5（STAT5)磷酸化，减少Naïve T 细胞向Treg分化。通过调节C57BL/6-Foxp3DTR(DEREG)小鼠中Treg数量和肿瘤FGFR4水平，我们发现：高表达FGFR4和高Treg浸润的肝癌对联合治疗更敏感。最后，对患者队列进行分析，我们发现：虽然高表达FGFR4和高Treg浸润的肝癌拥有免疫耐受微环境，但在接受联合治疗时有更高的反应率。
NASH患者表现出肝CNNM4过表达和血清Mg2+水平失调。Cnnm4沉默可改善啮齿动物NASH模型的肝脏脂质积聚、炎症和纤维化。从机制上讲，CNNM4基因敲除可诱导肝细胞内Mg2+积聚，降低内质网应激，增加微粒体甘油三酯转移活性，从而通基于以上研究结果，我们提出：仑伐替尼通过阻断FGFR4降低肿瘤PD-L1水平和Treg分化以提高抗PD-1疗效。肿瘤中FGFR4表达水平和Tregs浸润水平可作为指导仑伐替尼联合抗PD-1治疗肝细胞癌的生物标志物。
摘译自YI C, CHEN L, LIN Z, et al. Lenvatinib Targets FGF Receptor 4 to Enhance Antitumor Immune Response of Anti-Programmed Cell Death-1 in HCC[J]. Hepatology, 2021, 74(5): 2544-2560. DOI: 10.1002/hep.31921.
(复旦大学附属华山医院普外科 陆录 报道)
