2024年8月，荷兰伊拉斯姆斯大学Edo J.Dongelmans等人以“Predictors of hepatic flares after nucleos(t)ide analogue cessation – Results of a global cohort study (RETRACT-B study)”为题，探讨了慢性乙型肝炎患者核苷（酸）类似物停止后肝炎发作的情况及相关预测因素。
目前，对于慢性乙型肝炎 (CHB)的主要治疗策略仍以长期核苷（酸）类似物疗法 (NA) 为基础。人们对停止NA治疗作为一种治疗策略进行了大量的讨论。停止NA治疗可能会增加病毒载量，引发免疫系统的恢复，最终导致病毒清除率的提高，甚至功能性治愈。但也会引起病毒复发，从而导致肝炎发作、肝功能失代偿和死亡。本研究的目的是调查 NA 停药后肝炎发作的发生率和结果，并确定这些发作的相关危险因素。 这项全球性、多中心、多种族的回顾性队列研究共纳入了2001 年至 2020 年间停止 NA 治疗的 CHB 患者1552名，数据收集自欧洲、北美和亚洲的 12 个中心。 如果患者在停药时 HBeAg 阴性、病毒抑制、HBsAg 阳性且停药时 ALT 水平<正常上限 （ULN） 的 5 倍，则纳入患者。主要结局是首次停止治疗后肝炎发作的累积发生率。次要结局是发作的预测因子以及这些发作对患者结局的影响 （即 HBsAg 丢失、肝功能失代偿、死亡）。肝炎发作定义为丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高至正常上限（ULN）的5倍、10倍或20倍以上。 结果表明，共有 350 例患者在 NA 停止后出现肝炎发作 （≥5x ULN），其中 178 例为ALT ≥10x ULN，54 例为ALT ≥20x ULN。ALT≥5x ULN 的 5 年累积发生率为 33.1%，对于ALT ≥10x ULN 或 ≥20x ULN，则分别下降到 16.6% 和 4.6%（图 1）。在这些肝炎发作患者中，从停药到第一肝炎发作的中位时间为 7.9 （3.4-14.1）个月，70.6% 的发作发生在 NA 退出后的第一年内。 随着时间的推移，肝炎发作的严重程度逐渐降低，其中前3个月内发生的所有发作中有 29% 被归类为严重 （≥20×ULN），而治疗停止后 7 个月后发生的发作中只有 12%（图 2A）。在这些早期 （<3 1="" 2="" 8="" 12="" 13="" 20="" 134="" tdf="" hbv="" dna="" hbsag="" na="" ahr="1.99，" ci:="">1 000： aHR=2.65， 95% CI: 1.72~4.07） 是肝炎发作的预测因素，其中TDF治疗增加的风险随着时间的推移而消失。 在亚组分析中，研究者发现86例受试者的HBV DNA水平超过了5 log10 IU/mL，其中37例（43%）在ALT升高之前已经重新开始治疗，而另外49例中的30例（61%）在HBV DNA水平升高后出现了肝炎发作。对于那些在停用NA后1年内出现肝炎发作的受试者，如果在HBV DNA水平超过5log10 IU/mL时未进行干预，有44%的受试者在3个月内会出现ALT升高，而在HBV DNA水平仅超过4log10 IU/mL时，这一比例为29%。 当对停药时的HBsAg水平（<100、100~1>1 000 IU/mL）进行分类并计算5年肝炎发作的累积发生率，HBsAg水平<100 IU/mL的人群，发作风险最低且HBsAg消失的发生率最高。
研究最后得出结论，停用NA后，尤其是在第一年内，肝炎发作很常见，可导致肝功能失代偿和死亡。年龄较大、性别为男性、治疗结束时较高的HBsAg水平以及接受过TDF治疗的患者发生肝炎发作的风险较高。如果 HBV DNA 水平在最初 12 周内超过 5log10 IU/ml，则应考虑进行密切监测和再治疗。
摘译自DONGELMANS EJ, HIRODE G, HANSEN BE, et al. Predictors of hepatic flares after nucleos(t)ide analogue cessation - Results of a global cohort study (RETRACT-B study)[J]. J Hepatol, 2024. DOI:10.1016/j.jhep.2024.08.015. [Epub ahead of print].
（吉林大学第一医院肝胆胰内科 孙鹤鸣 高沿航 报道）
