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磁共振质子密度脂肪分数——一种具有潜力的非酒精性脂肪性肝炎临床试验替代终点
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.047
Magnetic resonance imaging-proton density fat fraction: A potential surrogate endpoint for nonalcoholic steatohepatitis clinical trials
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摘要: 磁共振质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)是一种运用磁共振技术对整个肝脏中的脂肪进行客观定量无创评估的成像方法。主要分析了MRI-PDFF值与“金指标”——非酒精性脂肪性肝炎(NASH)肝组织学评价之间的相关性，探讨其作为NASH临床试验无创性评价指标的优劣。研究表明，MRI-PDFF作为一种新兴的无创技术，适用于定量肝脂肪含量，评价肝脂肪变性程度，但不能替代肝活检作为NASH诊断的工具。同时，药物干预后MRI-PDFF的相对下降不仅与脂肪沉积改善高度相关，而且与炎症和气球样变的改善具有相关性，可以一定程度预测肝组织学的整体改善情况。MRI-PDFF被认为具有作为NASH临床试验替代终点的潜力。
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关键词:
- 非酒精性脂肪性肝炎 /
- 磁共振质子密度脂肪分数 /
- 临床试验
Abstract: Magnetic resonance imaging-proton density fat fraction (MRI-PDFF) is an imaging method that uses magnetic resonance technology to perform objective, quantitative, and noninvasive assessment of fat in the whole liver. This article mainly analyzes the correlation between MRI-PDFF value and the "gold index" nonalcoholic steatohepatitis (NASH) liver histological evaluation and explores its advantages and disadvantages as a noninvasive evaluation index for NASH clinical trials. Current studies have shown that MRI-PDFF, as an emerging noninvasive technique, is suitable for quantifying liver fat content and evaluating the degree of hepatic steatosis, but it cannot replace liver biopsy as a tool for the diagnosis of NASH. Meanwhile, the relative reduction in MRI-PDFF after drug intervention is not only highly correlated with the improvement of fat deposition, but also correlated with the improvement of inflammation and ballooning degeneration, and MRI-PDFF can predict the overall improvement of liver histology to a certain extent. Therefore, MRI-PDFF is considered a potential surrogate endpoint for NASH clinical trials. -
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其他明确的肝损伤因素所致的，以肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，疾病谱包括非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化。我国NAFLD发病率大约为29.2%[1]，已取代病毒性肝炎成为最为高发的慢性肝病[2]。但目前临床上缺乏有效治疗NASH的获批药物，大量的临床试验正不断开展。针对NASH的药物临床试验，理想的治疗终点是肝病相关死亡率或全因死亡率，然而实际操作中因达到临床结局的时间过长而缺乏可行性，目前一般通过肝组织学的评价作为理想治疗终点的替代终点[3]。组织学评价作为“金标准”，能够较为准确地评价药物疗效，但是由于有创且费用较高，受试者接受度和依从性差[4]，在临床中较难实施。因此，迫切需要安全可靠、准确灵敏的无创指标作为肝活检的替代指标。磁共振质子密度脂肪分数(magnetic resonance imaging proton density fat fraction，MRI-PDFF)是一种运用磁共振技术对整个肝脏中的脂肪进行定量评估的生物标志物，近期多项国际多中心临床试验将之设计为主要临床指标以评价药物疗效。关于MRI-PDFF能否成为NASH临床试验理想的无创替代终点也正引发诸多思考。本文通过分析MRI-PDFF值与NASH肝组织学评价之间的相关性，特别是经治后PDFF值的改变是否与组织学应答相关联，探讨其作为NASH临床试验无创性评价指标的优劣，希冀为今后临床试验提供参考。
1. 关于MRI-PDFF
1.1 MRI-PDFF的概念
MRI-PDFF是一种应用磁共振技术测量脂肪的成像方法，可对整个肝脏中的脂肪进行定量评估。PDFF是组织中游离的甘油三脂中的质子密度与游离的甘油三脂和水中的质子总密度之比，范围为0~100%。PDFF是组织的一项基本属性，反映了组织中活动的甘油三脂浓度[4]。MRI-PDFF又可分为MRI-M(magnitude)和MRI-C(complex)，2种基于不同方法的类型对PDFF值进行测量。研究[5]显示，在横向评估时，相比于MRI-C，MRI-M会低估PDFF值，但在纵向评估PDFF值的变化时二者具有一致性。
1.2 MRI-PDFF评估肝脂肪含量的原理
MRI对游离的未结合分子(水和甘油三脂)中质子的信号敏感。相反，对结合的质子，如细胞膜脂质双分子层(包括胆固醇、鞘脂和磷脂)结构中质子的信号不敏感。同时，水和甘油三脂中质子的不同电子屏蔽会导致不同质子基团的磁共振频率不同。MRI-PDFF主要通过化学位移编码MRI(CSE-MRI)技术将这种不同加以利用，同时利用2个或多个回波时间信号以进行水脂分离[6]，首先分解来自于水和脂肪(甘油三脂)的信号，然后通过计算脂肪信号与来自水和脂肪的总信号的比值归纳整合这些信号，因此能够量化肝脂肪含量。需要注意的是，PDFF值虽然能够代表肝脂肪含量但二者并不相等，PDFF值与肝脂肪变性有关，但本质上不同[4]。
2. MRI-PDFF值与NASH肝组织学评价的相关性
对NASH而言，评价药物临床疗效的临床结局终点包括出现肝硬化、肝移植、肝细胞癌或肝病相关死亡/全因死亡等事件。但NASH发展为肝硬化或肝癌的延续时间长达数十年，周期长且难以界定，因此临床研究中通常用肝组织学替代终点评估疗效。由于目前暂无有关MRI-PDFF与NASH疾病自然进程关系，以及经治后MRI-PDFF值的变化与临床结局终点关系的相关研究。因此，尚只能通过与“金标准”——肝组织学评价的相关性分析判别其在NASH诊断及疗效评价的价值。
目前，NAFLD/NASH的组织学评价系统主要包括Brunt系统、美国NASH临床研究网络评分系统(NASH-CRN)、欧洲SAF/FLIP评分系统，其中，NASH-CRN是NAFLD/NASH临床试验研究中推荐的组织学评分系统[7]。在NASH-CRN评分系统中，NASH活动度评分(NAFLD activity score，NAS)是脂肪变性(0、1、2、3分)、小叶炎症(0、1、2、3分)和气球样变(0、1、2分)积分的总和，药物干预前后评分的变化可以体现药物治疗NASH的临床效应。
2.1 横向诊断时MRI-PDFF与NASH肝组织学评价的关系
2.1.1 MRI-PDFF值与脂肪变性评分的相关性
MRI-PDFF值反映的是肝脂肪含量，在评价肝脂肪变性方面具有较高的诊断准确性和价值[8-10]。相关研究也确实证实了PDFF值与脂肪变性评分高度相关。Middleton等[11]分析了FLINT研究中NASH患者MRI-PDFF值与肝组织学结果，证实PDFF值与脂肪变性等级评分有很强的相关性(r=0.8，P＜0.001)，脂肪变性不同级别可用具体PDFF值进行相对精准的划分(脂肪变性0~1分与2~3分之间的PDFF阈值为16.3%，0~2分与3分之间阈值为21.7%)。其他多项应用肝组织学作为参考标准的单中心横向研究[12-16]也证实了PDFF值与肝脂肪变性评分的相关性。
2.1.2 MRI-PDFF值与小叶炎症及气球样变评分的相关性
小叶炎症和气球样变是诊断NASH的必要条件。除脂肪变性外，更应该关注PDFF值与小叶炎症和气球样变的关系。Jayakumar等[17]通过分析65例NASH患者在基线和Selonsertib(ASK1抑制剂)治疗24周后肝组织学和MRI-PDFF结果，比较PDFF值与小叶炎症和气球样变的关系，发现在基线时PDFF值与小叶炎症评分及气球样变评分之间均无统计学差异(P值分别为0.34、0.08)。Middleton等[11]通过分析115例NASH患者肝组织学和MRI-PDFF结果发现，PDFF值与小叶炎症甚至呈负相关(r=-0.21，P=0.03)；PDFF值与气球样变也不具有显著的相关性(r=-0.02，P=0.85)。此外，Wildman-Tobriner等[18]对3项NAFLD或NASH药物的Ⅱ期临床试验的数据进行了回顾性分析，通过比较370例受试者在基线时的PDFF值与NAS评分，发现PDFF值与小叶炎症和气球样变之间也均无统计学意义。
2.1.3 MRI-PDFF值与NAS总分的相关性
Jayakumar等[17]横向比较了NASH患者的PDFF值与NAS总分的关系，结果发现在基线时两者无统计学差异(P=0.069)。上文所提到的Wildman-Tobriner等[18]也发现，虽然170例NAFLD患者在基线时PDFF值与NAS评分之间具有显著的相关性(r=0.54，P＜0.001)，但进一步分析时，NAS评分≥4分与评分＜4分的人群之间PDFF值有较多重叠，通过尤登指数划分NAS评分≥4分的PDFF阈值为12.4%，但其阳性预测价值仅为0.13(95% CI: 0.05~0.26)，阴性预测价值却为0.98(95%CI: 0.94~1)。因此认为在NAS评分＞4分的情况下，MRI-PDFF值与NAS评分的相关性较差。
现有证据足以证明PDFF值与脂肪变性之间高度的相关性，是评价肝脂肪变性程度的可靠指标。然而，尚无证据支持PDFF值与小叶炎症和气球样变之间的相关性，同时PDFF值与NAS总评分之间也无稳定相关关系。提示在进行横向诊断时，单纯通过PDFF值并不能预测NASH的存在与否，NASH的诊断依然依赖于肝组织病理学评判。
2.2 纵向疗效评价时MRI-PDFF值的改变与肝组织学变化的关系
对于纵向评价药物临床疗效而言，若治疗前后MRI-PDFF值的变化与组织学应答显著相关，则能体现MRI-PDFF值作为临床疗效评价替代终点的可行潜力。2018年6月美国肝病学会和欧洲肝病学会举办的有关NAFLD终点的联合研讨会中，提出了基于肝活检组织学评价的NASH临床试验终点[19]：即NASH改善，同时纤维化无恶化；或者肝组织纤维化改善1分及以上，同时NASH无恶化；或者NASH改善同时肝组织纤维化改善1分及以上。目前，多项研究[17, 20-22]证实药物干预治疗后MRI-PDFF值下降与组织学应答存在一定的相关性。
Patel等[20]对MOZART试验进行了二级分析，该试验以NAS评分至少减少2分而无纤维化恶化作为组织学应答终点，共获得了35例患者在基线以及应用胆固醇吸收抑制剂依折麦布(Ezetimibe)治疗24周时的MRI-PDFF值和肝组织学结果，研究者将其中达到组织学应答的患者(n=10)与未达到组织学应答的患者(n=25)进行比较，结果显示达到组织学应答的患者PDFF值较未达到组织学应答者显著降低(-4.1%±4.9% vs -0.6%±4.1%，P＜0.04)，平均相对百分比变化为-29.3%±33.0% vs 2.0%±24.0%(P＜0.004)。同时，与未达到组织学终点的患者相比，组织学应答患者的肝脂肪变性评分与肝气球样变评分的中位数均下降了1分(P值分别为0.01、0.03)，而小叶炎症和纤维化未出现变化。因此，研究者认为MRI-PDFF值的相对下降29%可能与NASH肝组织学应答显著相关，可作为药物治疗后组织学应答的阈值。
Loomba等[21]对FLINT试验的研究数据进行了二级分析，证实了MRI-PDFF值相对减少30%与肝组织学应答间的关系。对78例NASH患者在奥贝胆酸(n=40)与安慰剂(n=38)治疗前后所测得的MRI-PDFF值和肝组织学结果进行评估，组织学终点为NAS评分减少≥2分而无纤维化的恶化。分析显示，在治疗72周后，MRI-PDFF值较基线相对下降≥30%的患者(n=20)与相对下降＜30%(n=58)的患者组织学应答率分别为50%和19%(OR=4.86，95%CI: 1.4~12.8，P＜0.009), 提示当PDFF值相对下降≥30%时会有更多患者达到组织学应答。PDFF值相对下降≥30%的患者中有85%出现脂肪变性减少≥1分的改善，而＜30%的患者中仅有25%出现了相应的改善，2组间有显著统计学差异(P＜0.001)。在气球样变改善方面，MRI-PDFF值相对下降≥30%的患者中有50%的患者出现了≥1分的改善，而PDFF值相对下降＜30%的患者中只有26%的患者出现了相应改善，2组间亦有统计学差异(P＜0.05)。
2019年Harrison等[22]报道了选择性甲状腺激素受体-β激动剂Resmetirom治疗NASH临床疗效的Ⅱ期临床试验结果，研究者第12周和第36周连续测量受试者MRI-PDFF值，第36周进行第2次肝活检，研究主要终点设为第12周MRI-PDFF值较基线的相对变化。研究除证实了Resmetirom对NASH显著的临床疗效之外，另一个重要的意义是再次证实了MRI-PDFF值治疗前后的纵向变化与肝组织学改变(脂肪变性、炎症及气球样变)之间良好的相关性。试验将MRI-PDFF值下降≥30%设为MRI-PDFF应答，将NAS评分下降≥2分且其中至少有1分来自于炎症或气球样变设为NASH缓解的组织学应答，将NAS评分下降2分且气球样变评分为0分、炎症评分为0或1分设为NASH逆转的组织学应答。分析结果显示，第12周时出现MRI-PDFF应答的受试者在第36周试验结束时出现NASH缓解组织学应答的比例为65%(30/46)，而未出现MRI-PDFF应答的受试者仅有32%(11/34)第36周出现NASH缓解的组织学应答，2组间有显著统计学差异(P=0.0063)；12周时出现MRI-PDFF应答的受试者在36周试验结束时出现NASH逆转组织学应答的比例为37%(17/46)，而未出现MRI-PDFF应答的受试者仅有4%(2/27)达到NASH逆转的组织学应答，进一步分析显示，达到NASH逆转的组织学应答者MRI-PDFF相对值平均下降50%、绝对值平均下降11%。此外，研究发现只有MRI-PDFF应答者才会出现气球样变及炎症积分的同时下降。
在Jayakumar等[17]的研究中，12例患者(18%)达到了组织学应答(NAS评分下降≥2分)，计算出MRI-PDFF值预测组织学应答的最佳阈值为相对下降≥25%。PDFF值相对下降≥25%的患者更易出现脂肪变性评分减少的改善(44% vs 22%)。此外，虽然在气球样变或汇管区炎症的改善上PDFF值相对下降≥25%的患者与PDFF值相对下降＜25%的患者相比无显著统计学差异，但相对下降≥25%的患者更易出现小叶炎症评分的减少(50% vs 16%，P=0.016)。研究还发现PDFF值下降≥25%的患者的ALT(-31.8%vs -2.9%，P=0.001)和血清细胞角蛋白18-M30(-30.7%vs 4.9%，P=0.008)均出现更显著的下降。
上述纵向研究中，PDFF值下降与炎症或气球样变改善之间的相关性，表明药物干预过程中肝脂肪含量下降越显著越容易出现炎症或细胞损伤的改善，PDFF值的变化可以部分预测组织学应答效应，这些为MRI-PDFF作为NASH临床试验疗效评价替代终点提供了依据。
3. 讨论
需要前后2次肝组织学评估是目前NASH临床研究存在的主要“瓶颈”。血清学指标和影像学技术等非创性评价方法被引入到NASH临床试验中，并作为一些临床试验的终点来进行探索性评价[23]。从现有的证据来看，MRI-PDFF作为一种无创技术可以准确测量出肝脂肪含量，在评价肝脂肪变性时具有较高的准确性。但是在横向诊断时缺少PDFF值与小叶炎症、气球样变以及NAS总评分之间存在稳定相关性的证据，MRI-PDFF在临床单独诊断NASH时可能会缺乏一定的准确性。事实上，肝脏内脂肪堆积的程度与炎症或气球样变可能并不直接相关，肝脂肪含量高的患者并不一定为NASH。此外，在NASH疾病进展过程中，随着纤维化的逐渐加重，肝内脂肪含量反而会出现不同程度的减少。因此，MRI-PDFF显然不能作为NASH诊断的工具。
在纵向评价药物临床疗效方面，多项研究验证了PDFF值相对降低与肝组织学改善之间具有较好的相关性，可通过MRI-PDFF的相对减少预测肝组织学的改善，表明MRI-PDFF具有作为评价药物疗效的临床终点的潜力。上文提及的4项临床试验也分别证实当患者MRI-PDFF值相对下降25%~30%时，肝组织学评分减少≥2分的受试者比例更高。但需要注意的是，研究者[17, 20-21]将组织学改善定义为“NAS评分下降2分”，并未限定降低分值的具体来源(脂肪变性、炎症或气球样变)，脂肪变性评分在NAS总分中占3分，不能排除下降的2分均来自于脂肪变性评分，因此PDFF与该应答之间的相关性缺少很强的说服力。然而。Harrison等[22]试验中定义的NASH逆转标准为“NAS评分下降≥2分且气球样变为0分、炎症评分为0或1分”，该标准是更为严格的疗效终点，PDFF被证实与此组织学终点也具有显著的相关性，这为PDFF值下降与临床疗效的相关性提供了有力的证据。
使用MRI-PDFF去评估药物临床疗效，其实质是通过肝内脂肪含量的变化预测或评估其他病理特征(炎症及气球样变)的改善。虽然上述研究证实了其可行性，然而，Bril等[24]使用氢质子磁共振波谱检测吡格列酮(pioglitazone)治疗后肝脂肪含量的改变，却未发现肝脂肪含量下降与组织学应答(NAS评分下降≥2分且下降分值来自2个不同的组织学参数，同时无纤维化恶化)之间存在相关性，认为NASH进展中肝脂肪过度沉积引起的脂毒性损伤，可能仅靠脂肪含量的减少无法逆转。此外，当肝脂肪含量出现足够明显的下降(相对下降≥30%左右)时，虽然部分患者会出现除脂肪变性之外的其他组织学特征(炎症、气球样变)的改善，但事实上也并不是所有患者都会产生组织学应答。有研究者[4]分析，原因可能是从脂肪含量下降到进一步出现炎症或气球样变的改善可能需要一定的时间。
综上，MRI-PDFF作为一种新兴的无创技术，适用于定量肝脂肪含量，评价肝脂肪变性程度，但不能替代肝活检作为NASH诊断的工具。在临床疗效评价方面，MRI-PDFF的相对下降可以一定程度地预测肝组织学的改善情况，具有作为临床替代终点的潜力。但关于其能否成为NASH临床试验理想的替代终点还有待进一步探究。MRI-PDFF与其他影像学或血清学指标联用也可能是NASH临床试验无创伤疗效评价的未来发展方向之一。
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