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NCEH1基因在肝癌组织与细胞系中的表达及生物学作用
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.08.023
Expression and biological role of the neutral cholesterol ester hydrolase 1 gene in liver cancer tissue and cell lines
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摘要:
目的 了解中性胆固醇酯水解酶1(neutral cholesterol ester hydrolase 1, NCEH1)基因在肝癌组织及人肝癌细胞系中表达水平, 观察NCEH1基因敲减对SMMC-7721人肝癌细胞系增殖、凋亡、侵袭及转移能力的影响。 方法 选取2013年1月—2019年6月在暨南大学附属广州红十字会医院手术治疗的32例肝癌患者标本及对应的癌旁组织, 采用实时荧光定量PCR方法检测NCEH1基因的相对表达量。从ICGC数据库下载截至2020年9月份的肝癌样本基因表达数据, 应用R软件整理数据, 筛选出每个样本中NCEH1基因表达量, 分别采用配对Wilcoxon符号秩检验和Wilcoxon秩和检验分析肝癌与癌旁组织间的差异。采用实时荧光定量PCR方法检测NCEH1基因在SMMC-7721、Bel-7402、HepG2、Hep3B人肝癌细胞系和HL7702正常人肝细胞系中的表达水平。通过慢病毒介导的小干扰RNA(siRNA)技术构建NCEH1基因敲减的SMMC-7721人肝癌细胞系, 分为NCEH1敲减组(KD组)和阴性对照组(NC组), 以实时荧光定量PCR法检测NCEH1基因的敲减效率, 再以MTT检测实验、Annexin V-APC单染法流式细胞仪检测、划痕愈合实验、Transwell实验和Transwell侵袭小室实验检测2组SMMC-7721肝癌细胞的增殖、凋亡、转移和侵袭能力, 采用t检验对两组间数据进行统计学分析。 结果 NCEH1基因在肝癌组织中的平均表达量高于癌旁组织(本院标本Z=2.263, P=0.024, ICGC数据库U=18 768, P＜0.001)。NCEH1基因在中等侵袭转移潜能的SMMC-7721细胞系中的表达量最高; 在低侵袭转移潜能的Bel-7402和HepG2细胞系中的表达水平次之, 在无侵袭转移潜能的Hep3B细胞系中的表达水平最低。KD组SMMC-7721细胞中NCEH1基因的表达水平明显低于NC组(t=11.578, P=0.000 3), NCEH1基因的敲减效率高达74.0%。较之NC组, KD组细胞生长速度明显减缓(t=32.10, P＜0.001);细胞凋亡率明显升高(t=27.303, P＜0.001);迁移率、转移和侵袭细胞数均明显降低(t值分别为9.51、38.123、22.331, P值均＜0.001)。 结论 NCEH1基因在肝癌组织及细胞系中的表达明显升高, 且可促进肝癌细胞的生长增殖及侵袭转移并抑制凋亡, 提示其可能是一个潜在的肝癌治疗靶点。 -
关键词:
- 癌, 肝细胞 /
- 中性胆固醇酯水解酶1 /
- RNA, 小分子干扰
Abstract:Objective To investigate the expression of the neutral cholesterol ester hydrolase 1 (NCEH1) gene in liver cancer tissue and human hepatoma cell lines and the effect of NCEH1 gene knockdown on the proliferation, apoptosis, invasion, and metastasis abilities of human hepatoma SMMC-7721 cells. Methods Liver cancer tissue samples and adjacent tissue samples were collected from 32 patients with liver cancer who underwent surgical treatment in Guangzhou Red Cross Hospital Affiliated to Jinan University from January 2013 to June 2019, and quantitative real-time PCR was used to measure the relative expression level of the NCEH1 gene. Gene expression data of liver cancer samples up to September 2020 were downloaded from the ICGC database, and R software was used to analyze the data and obtain the expression level of the NCEH1 gene in each sample. The paired Wilcoxon signed-rank test and the Wilcoxon rank-sum test were used to investigate the differences between liver cancer tissue and adjacent tissue. Quantitative real-time PCR was used to measure the expression level of the NCEH1 gene in human hepatoma SMMC-7721, Bel-7402, HepG2, and Hep3B cells and normal human HL7702 liver cells. The lentivirus-mediated small interfering RNA (siRNA) technique was used to establish a human hepatoma SMMC-7721 cell line with NCEH1 gene knockdown, and the cells were divided into NCEH1 knockdown group (KD group) and negative control group (NC group); quantitative real-time PCR was used to measure the knockdown efficiency of the NCEH1 gene, and then MTT assay, flow cytometry with Annexin V-APC single staining, wound healing assay, Transwell assay, and Transwell chamber invasion assay were used to measure the proliferation, apoptosis, metastasis, and invasion abilities of SMMC-7721 cells in both groups. The t-test was used for statistical analysis of data between the two groups. Results The mean expression level of the NCEH1 gene in liver cancer tissue was significantly higher than that in adjacent tissue (specimens from our hospital: Z=2.263, P=0.024; ICGC database: U=18 768, P < 0.001). SMMC-7721 cell line with moderate potential of invasion and metastasis had the highest expression level of the NCEH1 gene, followed by BEL-7402 and HepG2 cell lines with low potential of invasion and metastasis, and Hep3B cell line without the potential of invasion and metastasis had the lowest expression level. The KD group had a significantly lower expression level of the NCEH1 gene than the NC group (t=11.578, P=0.000 3), and the knockdown efficiency of the NCEH1 gene was as high as 74.0%. Compared with the NC group, the KD group had a significant reduction in cell growth rate, a significant increase in apoptosis rate, and significant reductions in migration rate and the number of metastatic and invasive cells (t=32.100, 27.303, 9.51, 38.123, and 22.331, all P < 0.001). Conclusion There is a significant increase in the expression of the NCEH1 gene in liver cancer tissue and cell lines, and the NCEH1 gene can promote the growth, proliferation, invasion, and metastasis of hepatoma cells and inhibit their apoptosis, suggesting that it may be a potential therapeutic target for liver cancer. -
原发性肝癌是肝脏最常见的恶性肿瘤之一，其在我国发病率居恶性肿瘤的第4位，肿瘤相关死亡第2位[1]。肝细胞癌(HCC)是肝癌中的最常见的类型，是目前全球第五大恶性肿瘤。慢性肝脏疾病患者，如患有病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎等，是HCC的主要高危人群。中国的新发病例数及死亡病例数均占了全球的50%左右，因此HCC严重影响我国人民的健康[2]。
对于肝癌患者的根治性治疗，目前主要有肝切除术(liver resection, LR)和肝移植术(liver transplantation, LT)两种方法[3-4]，2种方法的选择取决于医院和医生的水平、患者的意愿及身体状况等。为了提高对这2种治疗方法结果的认识，更好的指导临床，本文回顾性分析了首都医科大学附属北京佑安医院171例HCC患者治疗后3年的随访资料，比较LR和LT 2种方法的临床治疗效果。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选取2009年3月—2014年3月在本院首次接受LR或LT的HCC患者171例，依据治疗方式的不同分为LR组(n=83)和LT组(n=88)。LT组患者肝癌的分期依照UICC/AJCC第7版及巴塞罗那分期(BCLC)进行。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准：(1)病理确诊符合HCC的诊断标准；(2)LR及LT治疗均在适应证内。排除标准：(1)既往有恶性肿瘤病史；(2)术前曾行抗肿瘤治疗；(3)术后有肿瘤残留；(4)合并严重糖尿病、高血压、心脏病、肾脏病等可能影响生存期的疾病。
1.3 随访情况
患者经过门诊及电话随访，随访主要终点为死亡或随访满3年(36个月)，次要终点为检测到肿瘤复发。
1.4 伦理学审查
本研究获得首都医科大学附属北京佑安医院伦理委员会审批，批号：LL-2018-031-K。受试者均签署知情同意书。
1.5 统计学方法
采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析。分类资料组间比较使用χ2检验。比较亚组间无瘤生存期和总生存期的差异使用Kaplan-Meier和log-rank检验。检测影响预后的因素使用单因素和多因素Cox比例风险模型。P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料
171例HCC患者中男142例(83.04%)，女29例(16.96%)。95例(55.56%)患者在50岁以下。3年随访期间共有20例(11.70%)患者失访。3年随访结束时，69例(40.35%)患者肿瘤复发，32例(18.71%)患者发生HCC相关死亡(表 1)。
表 1 肝癌患者的基本资料指标 例数(n=171) 手术类型 χ2值 P值 LR组(n=83) LT组(n=88) 性别(例) 0.192 0.661 男 142 70 72 女 29 13 16 年龄(例) 0.117 0.732 ≤50岁 95 45 50 >50岁 76 38 38 潜在肝病(例) 2.333 0.311 HBV 153 76 77 HCV 17 6 11 其他 1 1 0 肿瘤位置(例) 1.161 0.281 右叶 119 61 58 非右叶或多叶 52 22 30 肿瘤数目(例) 29.649 <0.001 单发 113 38 75 多发 58 45 13 肿瘤大小(例) 46.383 <0.001 <3 cm 72 13 59 3~5 cm 62 43 19 >5 cm 37 27 10 AFP (例) 3.350 0.187 <20 ng/ml 82 42 40 20~400 ng/ml 52 20 32 >400 ng/ml 37 21 16 TNM分期(例) 0.174 0.677 Ⅰ+Ⅱ 117 57 63 Ⅲ+Ⅳ 54 26 25 BCLC肝癌分期(例) 0.057 0.972 A 87 42 45 B 44 22 22 C 40 19 21 Child-Pugh分级(例) 7.833 0.005 C 140 75 65 B+C 31 8 23 病理分级(例) 2.573 0.276 低分化 29 18 11 中分化 113 52 61 高分化 29 13 16 肿瘤复发(例) 4.121 0.042 否 102 43 59 是 69 40 29 HCC所致死亡(例) 0.937 0.333 否 139 65 74 是 32 18 14 从基础数据上可以看出，LT组较LR组的单发肿瘤比例更多、肿瘤更小、Child-Pugh分期更高、复发率更低(P值均<0.05)，而其他的指标如性别、年龄、潜在肝病、肿瘤位置、AFP水平、TNM分期、BCLC肝癌分期和病理分级2组间比较差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表 1)。
2.2 无瘤生存期和总生存期
随访3年，LR组患者无瘤生存率是46.02%，而LT组患者的无瘤生存率为80.71%，两组差异具有统计学意义(P=0.006)(图 1)；LR组患者的总生存率是76.44%，LT组患者的总生存率为86.99%，两组比较差异无统计学意义(P=0.219)(图 2)。
2.3 HCC患者结局的影响因素分析
使用Cox生存分析方法分析无瘤生存期、总生存期和临床特征之间的相关性。在无瘤生存期的单因素分析中，治疗方法和TNM分期是无瘤生存期的影响因素(P值均<0.05)(表 2)。多因素分析结果显示，治疗方法和TNM期是HCC患者无瘤生存期的独立预后因素[RR(95% CI)分别为0.239(0.093~0.612)、4.834(2.598~8.993)，P值分别为0.003、<0.001]。在总生存期的单因素分析中，TNM分期是无瘤生存期的影响因素(P<0.001)(表 2)。多因素分析发现TNM分期是HCC患者总生存期的独立预后因素[RR(95% CI)：4.970(2.052~12.037)，P<0.001]。
表 2 肝癌患者无瘤生存期和总生存期的单因素分析指标 无瘤生存期 总生存期 RR 95%CI P值 RR 95%CI P值 性别 男 1.000 1.000 女 0.539 0.213~1.367 0.193 0.474 0.110~2.034 0.315 年龄 ≤50岁 1.000 1.000 >50岁 1.023 0.570~1.838 0.939 0.678 0.281~1.636 0.387 肝病 HBV 1.000 1.000 HCV/其他 0.380 0.092~1.569 0.181 0.872 0.203~3.747 0.854 肿瘤位置 肝右叶 1.000 1.000 其他位置 0.816 0.422~1.581 0.548 0.693 0.254~1.893 0.475 肿瘤数目 单发 1.000 1.000 多发 1.513 0.833~2.751 0.174 1.491 0.628~3.542 0.365 肿瘤大小 <3 cm 1.000 1.000 <3 cm 1.000 1.000 3~5 cm 1.360 0.647~2.860 0.418 2.956 0.890~9.819 0.077 >5 cm 3.877 1.924~7.812 <0.001 5.595 1.721~18.189 0.004 AFP <20 ng/ml 1.000 1.000 20~400 ng/ml 1.862 0.861~4.025 0.114 0.982 1.699~12.123 0.003 >400 ng/ml 3.625 1.804~7.285 <0.001 4.539 1.699~12.123 0.003 TNM分期 Ⅰ-Ⅱ 1.000 1.000 Ⅲ 4.084 2.237~7.455 <0.001 4.985 2.058~12.076 <0.001 BCLC HCC分期 A 1.000 1.000 B 1.778 0.887~3.564 0.003 1.235 0.349~4.378 0.001 C 3.008 1.453~6.230 0.105 0.003 5.566 2.052~15.101 0.001 Child-Pugh分级 A 1.000 1.000 B+C 0.446 0.160~1.245 0.123 1.886 0.731~4.864 0.189 病理分期 低分化 1.000 1.000 中/高分化 0.813 0.378~1.750 0.597 0.524 0.203~1.350 0.181 治疗方法 LR 1.000 1.000 LT 3.383 1.334~8.579 0.010 0.474 0.140~1.610 0.232 3. 讨论
肝癌的治疗需要多学科协同、多种方法综合进行。目前临床上常用的肝癌治疗方法包括：LR、LT、局部消融治疗(射频消融治疗术为主)、经导管肝动脉化疗栓塞术、放射治疗、全身治疗(包括分子靶向治疗、免疫治疗、化疗、中医治疗等)等[3-5]。既往认为LT治疗的肝癌患者生存结局更好[5]。但是随着对HCC发生发展的探索、影像诊断水平的提高、局部和全身治疗方法的完善、手术技术的进步和术后多学科诊疗模式的形成，不同治疗下患者的最终结局，也随之而改善，有学者[6-7]提出目前LR治疗肝癌与LT同样取得理想效果。金子铮等[8]研究发现LT较LR治疗肝癌患者的5年生存率的优势，2005年—2011年较1989年—2004年明显缩小(73% vs 61%，77% vs 36%)，他们认为这种优势的缩小是由于手术水平的进步、围手术期对肝硬化治疗的优化和对于复发肿瘤多手段的治疗。除了总体变化趋势外，治疗的结果还和医院的水平、患者的状况等多个因素相关。本研究发现LT较LR治疗肝癌3年后肿瘤的复发率明显降低，而总生存率差别不显著。Shen等[9]回顾分析了1218例LT和2068例LR治疗肝癌的患者得出结论，LT比LR在无瘤生存率和总生存率上都有优势。矫学黎等[7]对352例LR和37例LT治疗的患者进行了统计分析后也得到了相似的结论。本研究中LT组较LR组的肿瘤复发率明显降低，与文献一致。另一项纳入9篇关于LT和LR治疗HCC效果研究的Meta分析[10]结果显示，HCC患者术后第1年两种治疗方法的总生存率相似，术后第5年LR组较LT组总生存率明显降低。这与本研究中两组总生存率的结果稍有差别。该研究还认为，与LR组相比，HCC患者术后3年LT组的获益才开始表现出来，而本研究的随访截点正好是3年，因此本研究结果与其他中心的研究结果并不矛盾。肿瘤复发才是病死率增加的开始，如果延长随访时间，本研究的总生存率也将出现显著性差异。故本研究数据结合文献检索的结果，支持LT较LR治疗肝癌更有优势。
从笔者的基础数据上可以看出，LT组较LR组的单发肿瘤更多、肿瘤更小、Child-Pugh分期更高，而其他的指标如性别、年龄、潜在肝病、肿瘤位置、AFP水平、TNM分期、BCLC肝癌分期和病理分级2组比较差异均无统计学差异，这是因为在选择LT治疗的时候，兼顾疗效与公平，平衡考虑肿瘤患者预后，主观限制了总体的肿瘤数目和大小。LT较LR治疗肝癌患者的另一优势是不用考虑患者的肝功能，可以同时解决肿瘤和肝功能衰竭两大问题，本研究入组的LT患者中有2例是Child-Pugh C级。综上所述，LT更倾向于选择肝功能储备较差的早期肝癌患者，3年无瘤生存率令人满意。
LT也存在一定的缺点，比如供体的缺乏、术中并发症多、药物排异等，为了弥补这些缺点，目前已有较多研究在推动LT的进步，包括移植方法上的改进、治疗适应证的拓展、新型抗排异药物的研发和围手术期处理的优化等[11-14]。
本研究结果还得出TNM分期是无瘤生存期和总生存期的独立预测因素，支持TNM分期在临床上的重要作用，不但可以用于指导治疗方法的选择，还能预测术后结果。但是TNM分期也有缺点，淋巴结或远处脏器转移有时术前和术中难以准确评估，因此更好的判断预后的指标和方法也是研究的热点。
另外，本研究是单中心研究，基于现有的临床资料，还存在着样本量较小、随访时间短、纳入因素不全面等因素，而且对于手术切除范围、肝移植方法、供体类型、术后治疗、医疗成本、并发症情况等因素未纳入其中，局限了研究的意义。希望将来设计多中心、样本量更大的研究来弥补以上不足, 将更有利于临床工作的不断提升。
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注: a, KD组荧光视野(×200);b, NC组荧光视野(×200);C, KD组明视野(×200);d, NC组明视野(×200);e, KD组和NC组实时荧光定量PCR检测结果比较。
图 2 慢病毒的感染率及敲减效率
注: a, KD组肝癌细胞划痕后0 h的荧光照片; b, NC组肝癌细胞划痕后0 h的荧光照片; c, KD组肝癌细胞划痕后56 h的荧光照片; c, NC组肝癌细胞划痕后56h的荧光照片; e, KD组和NC组肝癌细胞迁移率比较。
图 5 划痕愈合实验结果
注: a, KD组肝癌细胞转移穿过聚碳脂膜的显微镜照片(×100);b, NC组肝癌细胞转移穿过聚碳脂膜的显微镜照片(×100);c, KD组和NC组肝癌细胞转移数比较。
图 6 Transwell实验结果
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