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虎杖活性成分治疗非酒精性脂肪性肝病的相关信号通路及相互作用
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.04.033
Signaling pathways involved in the active components of Polygonum cuspidatum in treatment of nonalcoholic fatty liver disease and their interaction
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摘要: 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病机制尚不清楚，且目前尚无任何治疗NAFLD的有效药物获批。虎杖是药用历史悠久的天然中药，研究证实其在治疗NAFLD中可发挥重要作用。本文通过梳理近年来虎杖活性成分应用于NAFLD的相关研究成果，可见虎杖活性成分通过调控核因子E2相关因子2、腺苷酸活化蛋白激酶、NF-κB、沉默信息调节因子1和过氧化物酶体增殖物激活受体α等多条相关信号通路，发挥改善胰岛素抵抗、抗氧化应激、调节脂质代谢、改善内质网应激、减轻炎症浸润等作用，达到防治NAFLD的作用，以期为NAFLD治疗药物研发及机制探索提供依据和思路。Abstract: The pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) remains unclear, and currently no effective drugs have been approved for the treatment of NAFLD. Polygonum cuspidatum is a natural traditional Chinese medicine with a long history of application, and studies have shown that it plays an important role in the treatment of NAFLD. This article summarizes related research findings in the active components of Polygonum cuspidatum applied in the treatment of NAFLD, and it is found that the active components of Polygonum cuspidatum can improve insulin resistance, exert an anti-oxidative stress effect, regulate lipid metabolism, improve endoplasmic reticulum stress, and alleviate inflammatory infiltration by regulating the signaling pathways including Nrf2, AMPK, NF-κB, SIRT1, and PPARα, thereby exerting a preventive and therapeutic effect on NAFLD, so as to provide a basis and ideas for developing drugs for NAFLD and exploring related mechanisms.
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门静脉高压症是肝硬化患者死亡的主要原因之一[1]。据统计[2]，确诊肝硬化门静脉高压症患者的第一年死亡率为25%~30%，如果不经过系统治疗，两年后的死亡率可高达50%。肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)是门静脉和下腔静脉之间的压力梯度[3]，也是目前临床测量门静脉高压最可靠的方法[4]。然而，由于HVPG属有创操作、检查费用高、技术难度大、难以重复检查等缺点，限制了其在临床实践中的广泛应用[5]。目前，在临床中虽然涌现出了大量反映门静脉高压症的非侵入性方法，但其准确性及临床应用价值仍需进一步评估[1]。肝活检仍是目前判断肝硬化及其分期的“金标准”，如果能够寻找其他的病理特征来反映门静脉压力，利用肝活检后的病理切片不仅能够用于肝纤维化程度判定，也能用来诊断门静脉高压的严重程度。近年来，研究发现，肝活检病理学的相关指标，如胶原面积、纤维间隔厚度、结节大小、微血管密度、胆管及淋巴管微结构的变化和门静脉高压症有良好的相关性，可为评估肝硬化门静脉高压症严重程度及制订进一步诊疗策略提供新的思路。
1. HVPG与肝脏胶原面积、纤维间隔厚度及结节大小相关
胶原构成了肝脏结缔组织的细胞骨架[6]。当肝脏受损时，肝小叶内原有的网状支架塌陷，肝星状细胞活化后转变为肌成纤维细胞并产生大量胶原[7-8]，随着胶原沉积的增加，肝内阻力增大，门静脉压力也随之升高。健康人肝脏胶原约占肝质量的2%，肝硬化时可上升至8%~10%[9]。一项动物实验研究[10]发现，与门静脉压力＜10 mmHg的大鼠相比，显著门静脉高压(HVPG≥10 mmHg)大鼠肝脏的纤维面积升高了13倍。2009年Calvaruso等[11]首次提出了利用组织切片的计算机辅助数字图像分析技术来测量胶原比例面积(collagen proportionate area, CPA)，从而反映肝脏纤维化的程度，他们通过对115例丙型肝炎患者的研究发现CPA不仅与纤维化程度相关，而且发现CPA与HVPG的组织学相关性甚至优于Ishak分期。随后，Tsochatzis等[12]通过Laennec、Kuma、Nagula和Sethasine等半定量分类系统对从肝纤维化到肝硬化进行分期，发现CPA在肝硬化的所有阶段都成比例增加。随后，在一项对42例肝硬化患者进行肝活检，并在肝活检后6个月内进行HVPG测量的研究[13]也发现CPA与HVPG显著相关(r=0.636，P＜0.005)。另外，在一项纳入169例感染慢性HBV或HCV的肝移植患者的研究[14]中，在患者进行肝移植前后分别进行肝活检，发现CPA与HVPG相关(R2=0.41，P=0.01)。不仅如此，Nielsen等[15]利用CPA可靠的区分了“临床上显著的门静脉高压”，即HVPG≥10 mmHg(受试者工作特征曲线下面积：0.923，P＜0.001；OR=1.209，P=0.003)。除此之外，纤维间隔厚度及结节大小与HVPG亦相关[16]。一项回顾性研究[17]对104例多种病因肝硬化患者进行肝活检，并在活检后1个月内进行了HVPG测定，发现HVPG与肝硬化的结节大小(P＜0.001)、间隔增厚(P=0.015)呈显著正相关。Nagula等[18]通过对43例肝硬化患者测量HVPG，并评估了纤维间隔厚度及结节大小，发现小结节和纤维间隔厚度是独立预测“临床上显著的门静脉高压”的良好参数。利用胶原面积、纤维间隔厚度及结节大小来反映门静脉高压，目前仍处于研究阶段、缺乏大规模临床数据验证，不能完全替代目前临床上诊断门静脉高压的方法[19]。但其为以后的临床研究奠定了基础，为预测肝硬化的进展和预后提供了新的思路。
2. HVPG与肝内血管的变化有关
肝微血管的改变被认为是肝硬化门静脉高压症的重要病理生理特征之一[20]。在门静脉高压症的发病机制中起着重要作用[21]。门静脉高压时肝内血管的改变主要包括血管新生和血管重塑[22]。在肝硬化的发展过程中，随着胶原的沉积、再生结节的形成，组织缺氧进一步加重，肝内微血管狭窄，甚至闭塞，进而导致肝内循环阻力增加，血管的这一系列改变又加剧了门静脉高压的严重程度[23-24]。目前，对血管数量的计算主要采用“热点法”[25]，免疫组化指标主要包括CD31、CD34以及vWF[26]。有研究通过使用CD34抗体对肝组织切片进行染色，在二维层面证实了微血管密度(microvessel density, MVD)随着肝纤维化的发展不断升高(轻度纤维化的MVD为1.09%±0.26%，中度纤维化为1.92%±0.20%，重度纤维化为2.46%±0.23%)，均明显高于正常组(0.45%±0.14%) (P＜0.01)[20]。此外，一项动物实验研究[10]通过用CD34免疫染色方法测量肝硬化大鼠肝脏MVD，发现当门静脉压力升高时，新生血管数量亦增加，MVD与门静脉压力(r=0.731，P＜0.001)相关。胡春红团队[20]通过近年来逐渐发展起来的一项对肝脏内部无创、三维可视化观察的一项新技术——X射线相衬CT对肝纤维化大鼠肝脏进行检查，在三维层面发现在肝纤维化的发展过程中，血管内壁的曲线度、纹理特征、内径和MVD与纤维化面积(r≥0.729，P＜0.001)和门静脉压力(r≥0.715，P＜0.001)有很好的相关性。随后，其团队通过这项技术再次对CCl4或胆管结扎诱导的肝硬化大鼠的肝脏进行检查，发现门静脉压力与肝内血管分支形态特征显著相关(r≥0.761，P＜0.01)，证明了血管形态的改变能准确区分肝硬化大鼠的门静脉压力[27]。并提出了门静脉分支形态学特征可作为门静脉高压症检测的替代指标。目前肝硬化的微血管改变与门静脉高压症的关系仅在动物实验中进行，尚缺少临床验证。但利用肝内微血管的改变来评估门静脉压力或预测门静脉高压症是非常有潜力的组织病理学指标。
3. HVPG与淋巴管的变化有关
肝脏是产生淋巴液的最大器官[28]，肝硬化肝脏血液动力学严重异常时，淋巴系统则发挥了重要的代偿作用[29]。肝纤维化时，胶原的沉积和血管阻力的增加导致肝脏微循环障碍，从而导致淋巴系统在淋巴管新生、淋巴液产生、淋巴引流系统的扩张、淋巴液含量等方面的一系列变化[30-31]。早在1984年就有研究[32]发现肝硬化大鼠肝脏的淋巴液流量较对照组正常大鼠增加29倍，且淋巴流量与门静脉压力之间有良好的相关性(r=0.72~0.92，P＜0.01)。1997年Vollmar等[33]首次报道了肝纤维化和肝硬化时淋巴管的新生。他们使用CCl4大鼠肝硬化模型，发现在肝硬化形成过程中淋巴管密度逐渐增加，在CCl4诱导后1、2和4周淋巴管密度的平均值分别为(12.3±8.0)、(19.9±10.4)和(49.8±9.0)cm，淋巴管面积由(2.6±1.7)%逐渐增加至(6.5±3.4)%和(14.5±1.7)%，与对照组相比均P＜0.01。Tanaka等[34]对肝硬化患者的研究发现，随着淋巴管的新生，肝脏淋巴液的生成增加了30倍。在之后的临床研究[28]中，也证明了在包括肝硬化在内的多种肝病患者中，肝淋巴管的生成显著增加。Yamauchi等[35]对慢性病毒性肝炎和肝硬化患者的标本进行形态计量学分析，发现淋巴管的数量和面积均随肝纤维化程度的加重而增加。在一项纳入了28例不同病因的终末期肝病患者的研究[36]中，通过使用podoplanin标记淋巴管，INFORM软件计算淋巴管密度，发现肝硬化患者淋巴管密度显著增加(P＜0.01)。Oikawa等[37]报道特发性门静脉高压患者较健康对照组肝脏淋巴管的面积增加，推测可能与门静脉血流量减少有关。除此之外，Park等[38]通过胸部CT测量179例慢性肝病患者的远端胸导管的直径发现，胸导管扩张程度与肝硬化进展及门静脉高压症进展有显著相关性(OR=3.809，95%CI：1.172~12.458，P=0.027和OR=2.788，95%CI：1.051~7.393，P=0.039)。然而，目前对淋巴系统在肝硬化和门静脉高压症中的作用机制仍不清楚，还需要进一步的研究。
4. HVPG与胆管变化有关
肝脏除了血管、淋巴管系统，还拥有胆管这一特殊系统。目前，在多种肝硬化动物模型及不同病因肝硬化患者中均可见胆管增生[39-40]。胆管增生的激活被认为在肝纤维化的发生和发展中起着关键作用[41-42]。增生的胆管通过介导星状细胞增殖、活化，加快门静脉高压症的形成[43-44]。Rókusz等[45]分别用CK19免疫荧光标记和Picro Sirius染色后形态计量学方法检测肝硬化小鼠的胆管增生和纤维化程度，发现肝纤维化程度与胆管增生之间有很强的相关性(P＜0.001)。不仅仅在动物模型中，在一系列临床研究中，也证明了随着肝纤维化的发展，胆管数量逐渐增加。Wood等[46]在对血色病患者的研究中，发现通过CK7标记的胆管数量随着纤维化程度而增加，两者呈正相关(r＝0.803，P＜0.0001)。在慢性丙型肝炎肝硬化患者中，CK7标记的胆管面积与纤维化程度亦呈正相关(r＝0.453，P＜0.000 1)[47]。此外，在非酒精性脂肪性肝硬化中，随着肝纤维化程度的加重，CK7标记的胆管面积也呈现动态变化并且两者有密切相关性(r＝0.51，P＜0.000 1)[48]。在丙型肝炎肝纤维化形成过程中，胆管的数量与肝纤维化阶段之间也呈正相关(r=0.53，P＜0.000 01)。胆管的数量随着肝纤维化的发展而增加[40]。虽然肝硬化时胆管的形态数量改变的研究仍处于理论阶段，但通过计算病理切片中胆管的面积，能够反映肝纤维化程度。为胆管形态和数量的变化预测门静脉压力提供了理论基础，也将成为一项非常有潜力的病理学指标。
5. 研究现状及展望
肝硬化在病理上不仅表现为胶原沉积、血管新生，同时也伴有胆管和淋巴管的增生。而门静脉高压症是肝硬化失代偿期患者死亡的重要原因。近年来，许多研究已经证明肝硬化门静脉高压症时，肝内胶原面积、纤维间隔厚度、结节大小、微血管密度及淋巴管、胆管密度和面积与门静脉高压症有良好的相关性，并且通过二维病理及其三维结构证实了这些发现。这是对肝硬化的病理形态学特点的补充，不仅为肝脏穿刺活检提供了更多的临床价值，为肝活检评估肝硬化严重程度提供了一个新的病理指标，也为门静脉高压症的诊断提供了新的思路。
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图 1 虎杖活性成分治疗NAFLD的细胞信号通路机制
Figure 1. Mechanism of cell signaling pathway in treatment of NAFLD by active ingredients of Polygonum cuspidatum
表 1 虎杖活性成分调节Nrf2通路作用于NAFLD的效应路径
Table 1. Active ingredients of Polygonum cuspidatum regulates the effect pathway of Nrf2 pathway on NAFLD
路径 效应指标 抗氧化应激 SOD、GSH、CAT↑; MDA↓ 调节脂质代谢 HO-1、CPT1↑ 减轻炎症反应 TNFα、IL-1β、IL-6↓ 注：↑上调; ↓下调。 
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表 2 虎杖活性成分调节AMPK通路作用于NAFLD的效应路径
Table 2. Active ingredients of Polygonum cuspidatum regulates the pathway of AMPK pathway on NAFLD
路径 效应指标 调节脂质代谢 PPARα、SREBP-1c、ChREBP↑; FASN、SCD1↓ 改善胰岛素抵抗 脂联素↑ 减轻炎症反应 SREBP-1c↓ 注：↑上调; ↓下调。FASN，脂肪酸合酶; SCD1，硬脂酰辅酶A去饱合酶1。
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表 3 虎杖活性成分调节NF-κB通路作用于NAFLD的效应路径
Table 3. Active ingredients of Polygonum cuspidatum regulates the pathway of NF-κB pathway on NAFLD
路径 效应指标 减轻炎症反应 TNFα、IL-1β、IL-6↓ 改善胰岛素抵抗 ERK、IL-6、TNFα、LPS↓ 注：↓下调。
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表 4 虎杖活性成分调节SIRT1通路作用于NAFLD的效应路径
Table 4. Active ingredients of Polygonum cuspidatum regulates the pathway of SIRT1 pathway on NAFLD
路径 效应指标 调节脂质代谢 ATF6、LC3↓; GLUT4↑ 改善内质网应激 ERK、IL-6、TNFα、LPS↓ 注：↑上调; ↓下调。
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表 5 虎杖活性成分调节PPARα通路作用于NAFLD的效应路径
Table 5. Active ingredients of Polygonum cuspidatum regulates the pathway of PPARα pathway on NAFLD
路径 效应指标 调节脂质代谢 FASN、SCD1↓; PPARα、CPT1↑ 改善氧化应激 PKA、AMPK↑ 注：↑上调; ↓下调。
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[1] ESLAM M, SARIN SK, WONG VW, et al. The Asian Pacific Association for the Study of the Liver clinical practice guidelines for the diagnosis and management of metabolic associated fatty liver disease[J]. Hepatol Int, 2020, 14(6): 889-919. DOI: 10.1007/s12072-020-10094-2. [2] YOUNOSSI ZM, GOLABI P, de AVILA L, et al. The global epidemiology of NAFLD and NASH in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis[J]. J Hepatol, 2019, 71(4): 793-801. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.06.021. [3] ZHOU Q, SU J, JI MY. Progress in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease[J]. China Med Herald, 2020, 17(6): 26-29. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-YYCY202006008.htm周谦, 苏娟, 季梦遥. 非酒精性脂肪性肝病的治疗研究进展[J]. 中国医药导报, 2020, 17(6): 26-29. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-YYCY202006008.htm [4] GOLABI P, SAYINER M, FAZEL Y, et al. Current complications and challenges in nonalcoholic steatohepatitis screening and diagnosis[J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2016, 10(1): 63-71. DOI: 10.1586/17474124.2016.1099433. [5] ZHANG YT, HUANG X, CHEN YZ, et al. Chemical constituents and their biosynthesis mechanisms of Polygonum cuspidatum[J]. China J Chin Mater Med, 2020, 45(18): 4364-4372. DOI: 10.19540/j.cnki.cjcmm.20200525.201.张云婷, 黄晓, 陈运中, 等. 虎杖主要化学成分及其生物合成机制研究进展[J]. 中国中药杂志, 2020, 45(18): 4364-4372. DOI: 10.19540/j.cnki.cjcmm.20200525.201. [6] FAN HT, DING SL, LIN HS. Pharmacological of polygoni cuspidati rhizoma[J]. China J Chin Mater Med, 2013, 38(15): 2545-2548. DOI: 10.3321/j.issn:1001-5302.2000.11.003.樊慧婷, 丁世兰, 林洪生. 中药虎杖的药理研究进展[J]. 中国中药杂志, 2013, 38(15): 2545-2548. DOI: 10.3321/j.issn:1001-5302.2000.11.003. [7] JI QX, XU XL. Effect of polydatin on age- and diet-associated non-alcoholic steatohepatitis in LDL receptor knockout mice and its possible mechanisms[J]. China Tradit Herb Drugs, 2021, 52(12): 3602-3610. DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2021.12.017.吉秋霞, 许晓乐. 虎杖苷对高脂喂养的中年LDLr-/-小鼠非酒精性脂肪肝炎的作用及机制研究[J]. 中草药, 2021, 52(12): 3602-3610. DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2021.12.017. [8] XU ZG, ZHANG PH. Attenuation of hepatic ischemia-reperfusion injury by polydatin in rats via Nrf2/HO-1 signaling pathway[J]. Chin Tradit Patmed, 43(2): 362-368. DOI: 10.3969/j.issn.1001-1528.2021.02.012.徐志广, 张朴花. 虎杖苷通过调控Nrf2/HO-1信号通路减轻大鼠肝脏缺血再灌注损伤[J]. 中成药, 43(2): 362-368. DOI: 10.3969/j.issn.1001-1528.2021.02.012. [9] HUBBARD BP, SINCLAIR DA. Small molecule SIRT1 activators for the treatment of aging and age-related diseases[J]. Trends Pharmacol Sci, 2014, 35(3): 146-154. DOI: 10.1016/j.tips.2013.12.004. [10] HUANG Y, LANG H, CHEN K, et al. Resveratrol protects against nonalcoholic fatty liver disease by improving lipid metabolism and redox homeostasis via the PPARα pathway[J]. Appl Physiol Nutr Metab, 2020, 45(3): 227-239. DOI: 10.1139/apnm-2019-0057. [11] AHMED SM, LUO L, NAMANI A, et al. Nrf2 signaling pathway: Pivotal roles in inflammation[J]. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis, 2017, 1863(2): 585-597. DOI: 10.1016/j.bbadis.2016.11.005. [12] WANG X, LI C, XU S, et al. NF-E2-related factor 2 deletion facilitates hepatic fatty acids metabolism disorder induced by high-fat diet via regulating related genes in mice[J]. Food Chem Toxicol, 2016, 94: 186-196. DOI: 10.1016/j.fct.2016.06.011. [13] DU J, ZHANG M, LU J, et al. Osteocalcin improves nonalcoholic fatty liver disease in mice through activation of Nrf2 and inhibition of JNK[J]. Endocrine, 2016, 53(3): 701-709. DOI: 10.1007/s12020-016-0926-5. [14] SHARMA RS, HARRISON DJ, KISIELEWSKI D, et al. Experimental nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis are ameliorated by pharmacologic activation of Nrf2 (NF-E2 p45-related factor 2)[J]. Cell Mol Gastroenterol Hepatol, 2018, 5(3): 367-398. DOI: 10.1016/j.jcmgh.2017.11.016. [15] ZENG MD. Oxygen stress in fatty liver disease and its treatment[J]. Int J Digest Dis, 2005, 25(5): 263-266. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-GWXH200505000.htm曾民德. 脂肪性肝病的氧应激及其治疗对策[J]. 国际消化病杂志, 2005, 25(5): 263-266. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-GWXH200505000.htm [16] NANTHIRUDJANAR T, FURUMOTO H, HIRATA T, et al. Oxidized eicosapentaenoic acids more potently reduce LXRα-induced cellular triacylglycerol via suppression of SREBP-1c, PGC-1β and GPA than its intact form[J]. Lipids Health Dis, 2013, 12: 73. DOI: 10.1186/1476-511X-12-73. [17] PANCHAL SK, POUDYAL H, BROWN L. Quercetin ameliorates cardiovascular, hepatic, and metabolic changes in diet-induced metabolic syndrome in rats[J]. J Nutr, 2012, 142(6): 1026-1032. DOI: 10.3945/jn.111.157263. [18] DAI J, MA J, LIAO Y, et al. Polydatin protects H9c2 cells from hypoxia-induced injury via up-regulating long non-coding RNA DGCR5[J]. Braz J Med Biol Res, 2019, 52(12): e8834. DOI: 10.1590/1414-431X20198834. [19] WOODS A, VERTOMMEN D, NEUMANN D, et al. Identification of phosphorylation sites in AMP-activated protein kinase (AMPK) for upstream AMPKkinases and study of their roles by site-directed mutagenesis[J]. J Biol Chem, 2003, 278(31): 28434-28442. DOI: 10.1074/jbc.M303946200. [20] DAY EA, FORD RJ, STEINBERG GR. AMPK as a therapeutic target for treating metabolic diseases[J]. Trends Endocrinol Metab, 2017, 28(8): 545-560. DOI: 10.1016/j.tem.2017.05.004. [21] LEE MS, HAN HJ, HAN SY, et al. Loss of the E3 ubiquitin ligase MKRN1 represses diet-induced metabolic syndrome through AMPK activation[J]. Nat Commun, 2018, 9(1): 3404. DOI: 10.1038/s41467-018-05721-4. [22] SMITH BK, MARCINKO K, DESJARDINS EM, et al. Treatment of nonalcoholic fatty liver disease: Role of AMPK[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2016, 311(4): E730-E740. DOI: 10.1152/ajpendo.00225.2016. [23] ZHANG S, MAO Y, FAN X. Inhibition of ghrelin o-acyltransferase attenuated lipotoxicity by inducing autophagy via AMPK-mTOR pathway[J]. Drug Des Devel Ther, 2018, 12: 873-885. DOI: 10.2147/DDDT.S158985. [24] TONG GY. Research progress of sterol regulatory element binding protein 1C[J]. Int J Endocrinol Metab, 2002, 22(5): 328-331. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2002.05.026.童国玉. 固醇调节元件结合蛋白1c的研究进展[J]. 国际内分泌代谢杂志, 2002, 22(5): 328-331. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2002.05.026. [25] ZHANG XP, LI ZF. Advances in anti-tumor therapy targeting the EGFR family of receptor tyrosine kinases[J]. Chin Pharmacol Bull, 2003, 19(8): 15-18. DOI: 10.3321/j.issn:1001-1978.2003.08.004.张喜平, 李宗芳. 大黄素的药理作用研究概况[J]. 中国药理学通报, 2003, 19(8): 15-18. DOI: 10.3321/j.issn:1001-1978.2003.08.004. [26] XU YL, WANG GD, LIU B, et al. Emodin activates AMPK/SREBP-1 pathway to reduce fatty acid-induced steatosis in HepG2 cells[J]. J Chin Physician, 2017, 19(4): 506. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1008-1372.2017.04.007.徐轶玲, 王国栋, 刘波, 等. 大黄素激活AMPK/SREBP-1通路减少脂肪酸诱导的HepG2细胞脂肪变性[J]. 中国医师杂志, 2017, 19(4): 506. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1008-1372.2017.04.007. [27] HUANG MQ, XU W, CHU KD, et al. Recent advances on Chinese medicine and active ingredients in ameliorating insulin resistance via GLUT4 translocation[J]. J TraditChin Med, 2012, 18(16): 343-346. DOI: 10.13422/j.cnki.syfjx.2012.16.028.黄鸣清, 许文, 褚克丹, 等. 基于GLUT4转位的中药及活性成分改善胰岛素抵抗研究进展[J]. 中国实验方剂学杂志, 2012, 18(16): 343-346. DOI: 10.13422/j.cnki.syfjx.2012.16.028. [28] CAO L, MA J. Role of adiponectin in insulin resistance[J]. J Environ Hyg, 2007, 34(5): 301-304. DOI: 10.3969/j.issn.1002-2600.2007.04.048.曹黎, 马静. 脂联素在胰岛素抵抗中的作用[J]. 环境卫生学杂志, 2007, 34(5): 301-304. DOI: 10.3969/j.issn.1002-2600.2007.04.048. [29] WAN CP, WEI YG, LI XX. Piperine regulates glucose metabolism disorder in HepG2cells of insulin resistance models via targeting upstream target of AMPK signaling pathway[J]. China J Chin Mater Med, 2017, 42(3): 542-547. DOI: 10.19540/j.cnki.cjcmm.20161222.059.万春平, 魏雅改, 李晓雪. 胡椒碱对HepG2细胞胰岛素抵抗模型糖代谢AMPK信号通路上游靶点干预机制的研究[J]. 中国中药杂志, 2017, 42(3): 542-547. DOI: 10.19540/j.cnki.cjcmm.20161222.059. [30] ZHANG X, ZHANG R, LV P, et al. Emodin up-regulates glucose metabolism, decreases lipolysis, and attenuates inflammation in vitro[J]. J Diabetes, 2015, 7(3): 360-368. DOI: 10.1111/1753-0407.12190. [31] ZHANG Q, LENARDO MJ, BALTIMORE D. 30 Years of NF-κB: A blossoming of relevance to human pathobiology[J]. Cell, 2017, 168(1-2): 37-57. DOI: 10.1016/j.cell.2016.12.012. [32] SHIH RH, WANG CY, YANG CM. NF-kappaB signaling pathways in neurological inflammation: A mini review[J]. Front Mol Neurosci, 2015, 8: 77. DOI: 10.3389/fnmol.2015.00077. [33] SUN TT, LI JT, WEI HL, et al. Research advances in the role of the TNF-α/NF-κB signaling pathway in the regulation of nonalcoholic fatty liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2019, 35(9): 2095-2098. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.09.047.孙婷婷, 李京涛, 魏海梁, 等. TNFα/NF-κB信号通路调控非酒精性脂肪性肝病的研究现状[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(9): 2095-2098. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.09.047. [34] ZHANG R, ZHU RF, XU J, et al. Molecular mechanisms of emodin in inhibiting insulinresist[J]. Shanghai J Tradit Chin Med, 2010, 44(8): 71-73, 79. DOI: 10.16305/j.1007-1334.2010.08.022.张蓉, 朱榕峰, 徐俊, 等. 大黄素改善脂多糖引起的胰岛素抵抗机制研究[J]. 上海中医药杂志, 2010, 44(8): 71-73, 79. DOI: 10.16305/j.1007-1334.2010.08.022. [35] YAO TX. Effect of emodin on endotoxin-induced liver injury in rats with nonalcoholic fatty liver disease[D]. Changsha: Central South University, 2011.姚婷新. 大黄素对非酒精性脂肪肝大鼠内毒素性肝损伤的影响[D]. 长沙: 中南大学, 2011. [36] YANG HR, LI XB, LAO ZX, et al. Progress on pharmacological action of resveratrol[J]. Chin J Gerontol, 2020, 40(16): 3572-3575. DOI: 10.3969/j.issn.1005-9202.2020.16.064.杨海荣, 李雪斌, 劳贞贤, 等. 白藜芦醇药理作用研究进展[J]. 中国老年学杂志, 2020, 40(16): 3572-3575. DOI: 10.3969/j.issn.1005-9202.2020.16.064. [37] TIAN YL. Resveratrol interferes with the signaling mechanism of inflammatory damage in nonalcoholic fatty liver disease in mice[D]. Changchun: Jilin University, 2017.田月丽. 白藜芦醇干预小鼠非酒精性脂肪性肝病炎性损伤的信号机制[D]. 长春: 吉林大学, 2017. [38] MEI Z, ZHANG X, YI J, et al. Sirtuins in metabolism, DNA repair and cancer[J]. J Exp Clin Cancer Res, 2016, 35(1): 182. DOI: 10.1186/s13046-016-0461-5. [39] YANG S, HE SQ. Role of silent information regulator 1 in development and progression of nonalcoholic fatty liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2018, 34(3): 649-652. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2018.03.047.杨帅, 何松青. 沉默调节蛋白1在非酒精性脂肪性肝病发生发展中的作用[J]. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(3): 649-652. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2018.03.047. [40] ZHANG ZL, SHEN HY, NI HM, et al. Research progress of SIRT1 in lipid metabolism mechanism of nonalcoholic fatty liver disease[J]. Chin J Integr Tradit West Med Liver Dis, 2020, 30(5): 472-474. DOI: 10.3969/j.issn.1005-0264.2020.05.030.张中乐, 沈红艺, 倪红梅, 等. SIRT1在非酒精性脂肪性肝病脂质代谢机制中的作用研究进展[J]. 中西医结合肝病杂志, 2020, 30(5): 472-474. DOI: 10.3969/j.issn.1005-0264.2020.05.030. [41] ZHOU R. Effect and mechanism of resveratrol on lipid droplet accumulation through SIRT1/ATF6[D]. Chongqing: Army Medical University, 2018.周蕊. 白藜芦醇通过SIRT1/ATF6调节脂滴蓄积的作用及机制研究[D]. 重庆: 陆军军医大学, 2018. [42] ZHAO J, YE LF, ZHANG H, et al. Emodin regulates glucose uptake by activating Sirt1 in 3T3-L1 adipocyt[J]. J Nangjing Univ Tradit Chin Med, 2014, 30(6): 546-549. DOI: 10.14148/j.issn.1672-0482.2014.06.014.赵娟, 叶丽芳, 张颢, 等. 大黄素调节Sirt1表达改善脂肪细胞糖代谢的研究[J]. 南京中医药大学学报, 2014, 30(6): 546-549. DOI: 10.14148/j.issn.1672-0482.2014.06.014. [43] ZHANG L, TU R, WANG Y, et al. Early-life exposure to lead induces cognitive impairment in elder mice targeting SIRT1 phosphorylation and oxidative alterations[J]. Front Physiol, 2017, 8: 446. DOI: 10.3389/fphys.2017.00446. [44] DING S, JIANG J, ZHANG G, et al. Resveratrol and caloric restriction prevent hepatic steatosis by regulating SIRT1-autophagy pathway and alleviating endoplasmic reticulum stress in high-fat diet-fed rats[J]. PLoS One, 2017, 12(8): e0183541. DOI: 10.1371/journal.pone.0183541. [45] LEFEBVRE P, CHINETTI G, FRUCHART JC, et al. Sorting out the roles of PPAR alpha in energy metabolism and vascular homeostasis[J]. J Clin Invest, 2006, 116(3): 571-580. DOI: 10.1172/JCI27989. [46] WANG Q, LIU S, ZHAI A, et al. AMPK-mediated regulation of lipid metabolism by phosphorylation[J]. Biol Pharm Bull, 2018, 41(7): 985-993. DOI: 10.1248/bpb.b17-00724. [47] MONTAGNER A, POLIZZI A, FOUCHÉ E, et al. Liver PPARα is crucial for whole-body fatty acid homeostasis and is protective against NAFLD[J]. Gut, 2016, 65(7): 1202-1214. DOI: 10.1136/gutjnl-2015-310798. [48] PETTINELLI P, VIDELA LA. Up-regulation of PPAR-gamma mRNA expression in the liver of obese patients: An additional reinforcing lipogenic mechanism to SREBP-1c induction[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96(5): 1424-1430. DOI: 10.1210/jc.2010-2129. [49] YU DD, van CITTERS G, LI H, et al. Discovery of novel modulators for the PPARα (peroxisome proliferator activated receptor α): Potential therapies for nonalcoholic fatty liver disease[J]. Bioorg Med Chem, 2021, 41: 116193. DOI: 10.1016/j.bmc.2021.116193. [50] CHEN JM, ZHANG SS, LI L, et al. The study of pathological evaluation and regulating effect on lipid metabolism enzyme SERSP-1c and PPAR-α of polydatin in treatment of non alcoholic fatty liver[J]. Chin Arch Tradit Chin Med, 2015, 33(7): 1701-1706. DOI: 10.13193/j.issn.1673-7717.2015.07.049.陈剑明, 张声生, 李琳, 等. 虎杖苷治疗非酒精性脂肪肝的肝脏病理评价及对脂质代谢酶SERSP-1c和PPAR-α的调节作用[J]. 中华中医药学刊, 2015, 33(7): 1701-1706. DOI: 10.13193/j.issn.1673-7717.2015.07.049. [51] de GREGORIO E, COLELL A, MORALES A, et al. Relevance of SIRT1-NF-κB axis as therapeutic target to ameliorate inflammation in liver disease[J]. Int J Mol Sci, 2020, 21(11): 446. DOI: 10.3390/ijms21113858. [52] LI H. Effects of Nrf2 on lipid metabolism and related gene expression in NAFLD model mice[D]. Harbin: Northeast Agricultural University, 2018.李宏. Nrf2对NAFLD模型小鼠脂质代谢及相关基因表达的影响[D]. 哈尔滨: 东北农业大学, 2018. 期刊类型引用(2)
1. 史华，何志威，甘轲. 血清TIMP-1、M-CSF联合检测对老年病人乙型肝炎后肝硬化早期诊断的价值. 实用老年医学. 2024(06): 607-611 . 
百度学术2. 李芸茜，李俊，曹政. 内镜超声在肝硬化门脉高压症诊治中的研究进展. 胃肠病学和肝病学杂志. 2024(06): 783-788 . 百度学术其他类型引用(0)
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