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肝纤维化相关信号通路及中药活性成分靶向调节作用机制
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.11.033
Research progress on signal pathways in hepatic fibrosis and targeted regulation mechanisms of active ingredients from traditional Chinese medicine
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摘要: 肝纤维化是许多慢性肝病的共同病理阶段，肝星状细胞的激活被认为是肝纤维化过程的关键环节。肝纤维化的发病受多种细胞因子及信号通路的调控，主要涉及NF-κB信号通路、TGFβ/Smad信号通路、Wnt/β-catenin信号通路、Hedgehog信号通路等。随着现代药理学及生物科技的发展，中药活性成分抗肝纤维化的作用机制被进一步阐明，本文对肝纤维化相关信号通路及中药活性成分抗肝纤维化的研究成果作一总结，以期为医治肝纤维化提供潜在候选药物，开拓肝纤维化治疗的新领域。Abstract: Hepatic fibrosis is a common pathological stage of many chronic liver diseases. Activation of hepatic stellate cells is considered as a key event in the progression of hepatic fibrosis. The pathogenesis of liver fibrosis is modulated by various cytokines involved in several signal pathways, including NF-κB, TGF-β/Smad, Wnt/β-catenin, Hedgehog etc. With the rapid development of modern pharmacology and biotechnology, the underlying molecular mechanism of anti-liver fibrosis of active components from traditional Chinese medicine has been further elucidated. This article summarizes scientific outcomes of signal pathways involved in liver fibrosis and how active components of Chinese herbal medicines exhibit anti-liver fibrosis effects, aiming to provide a potential drug candidate as a treatment for liver fibrosis and to open up a new research field of therapeutics for liver fibrosis.
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Key words:
- Liver Cirrhosis /
- Hepatic Stellate Cells /
- Signal Transduction /
- Drugs, Chinese Herbal
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肝纤维化是指由各种致病因子所致的肝内弥漫性细胞外基质(extracellular matrix，ECM)过度沉积，最终导致肝脏结构功能紊乱的病理过程[1]。肝星状细胞(HSC)的激活在肝纤维化过程中起核心作用[2]。当刺激因素持续存在时，肝纤维化进一步可发展为肝硬化，甚至肝癌，因此，逆转肝纤维化对慢性肝病的预后有重要意义，然而，目前并无特效的治疗方法可应用于临床。祖国传统医药的应用已有数千年的历史，其成分的复杂性决定了中药应用的广泛性，使其作为抗肝纤维化的潜在候选药物成为可能。信号转导通路是肝纤维化发生发展的重要分子机制，本文总结了与肝纤维化相关的信号通路，并探讨中药活性成分靶向信号通路的抗肝纤维化机制，以期寻求临床抗肝纤维化治疗的新靶点及候选药物。
1. 肝纤维化相关信号通路
1.1 Wnt/β-catenin信号通路
Wnt/β-catenin通路是一组进化保守的信号通路，对胚胎发生和成体组织内环境稳定至关重要[3]。当细胞接收到Wnt信号时，Wnt在胞膜上与Frizzled和脂蛋白受体相关蛋白5/6结合，使胞浆磷蛋白被激活，活化的胞浆磷蛋白抑制糖原合酶激酶-3，阻止β-catenin的磷酸化与降解，因此，β-catenin在胞浆中积累并被转移到细胞核中，与转录因子T淋巴细胞因子/淋巴增强因子结合，刺激靶基因的表达[4]。Wnt通路参与纤维化的发生发展过程。Jiang等[5]在活化的HSC中发现，Wnt信号通路中的多个配体、受体和调节蛋白以及Wnt靶基因高度上调。而Wnt抑制因子-1可显著抑制TGFβ1诱导的HSC的活化，下调活化HSC-T6细胞β-catenin的表达，从而延缓肝纤维化的进展[6]。
1.2 TGFβ/Smad信号通路
TGFβ1被认为是一种有效且显著的纤维化细胞因子，在肝纤维化过程中以自分泌和旁分泌方式调节HSC的功能，而由TGFβ介导Smad通路是肝纤维化的关键调节因子[7]。TGFβ信号由一对跨膜丝氨酸-苏氨酸激酶受体TβRⅠ和TβRⅡ介导，当TGFβ与TβRⅡ结合时，TGFβ信号被启动，随后TβRⅡ招募并激活TβRⅠ，使其在羧基末端序列SSXS处磷酸化SMAD蛋白，磷酸化的Smad形成异聚体复合物进入胞核，与靶基因的启动子或增强子结合，并与转录共激活子和共抑制子相互作用，以诱导细胞特异性转录程序[8]。当shRNA介导TGFβRⅠ基因敲除时，HSC-T6细胞的激活和增殖受到抑制，纤维化ECM成分的合成/分泌水平降低[9]，表明阻断TGFβ/Smad信号传导通路可能成为肝纤维化的治疗策略。
1.3 核因子-κB(NF-κB)信号通路
NF-κB是一个二聚体转录因子家族，越来越多的证据表明，NF-κB在HSC激活中起作用，表现为静止的HSC缺乏NF-κB，而激活的HSC表现出与NF-κB调节基因组成性表达相关的NF-κB[10]。标准NF-κB途径可在各种刺激下激活，包括促炎细胞因子和病原体相关分子模式，其与肿瘤坏死因子受体、Toll样受体或IL-1受体等不同受体结合，导致IκB激酶复合物激活，催化NF-κB抑制剂(IκB)的磷酸化、多泛素化和降解，随后NF-κB被释放并发生核易位，作用于相应的靶基因[11-12]。研究[13]发现，IκB激酶抑制剂柳氮磺胺吡啶干预纤维化大鼠可显著改善纤维化病理评分，并降低α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、金属蛋白酶组织抑制剂-1(tissue inhibitors of metallo proteinases-1，TIMP-1)和Ⅰ型胶原的表达。因此，调控NF-κB信号通路可能有益于肝纤维化的治疗。
1.4 Hedgehog(Hh)信号通路
Hh蛋白是广泛存在于多个物种的分泌糖蛋白，Hh信号通路在肝脏炎性及纤维性病变中扮演重要角色。一项针对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者肝活检的分析结果[14]显示，肝损伤(即肝细胞气球样变、门静脉炎症和肝纤维化)的严重程度与该疾病中Hh通路的活性水平平行。Hh信号通路通过配体与12通道跨膜蛋白受体Patched1(PTCH1)和Patched2(PTCH2)结合激活细胞内信号级联，存在于胞浆中的关键转录因子GLI2和GLI3被激活后转移到细胞核，诱导Hh靶基因的转录[15]。Syn等[16]诱导NAFLD小鼠模型发现，与野生型(WT)小鼠相比，Ptc+/-(Hh信号沉默受损)小鼠表现出持续的Hh靶基因过度诱导和更多的上皮间质转化、肌成纤维细胞聚集和纤维化。上述研究提示，Hh途径抑制剂的抑制及Hh靶基因高表达参与了肝纤维化损伤过程。
1.5 其他参与肝纤维化的信号通路
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，MAPK家族包括4个亚族：ERK、p38、JNK和ERK5，分别介导了不同的信号转导途径，被证实在肝纤维化中起促进作用[17]。通过对瘦素的研究[18]发现，ERK途径、p38途径和JNK途径均参与了HSC的活化，是瘦素促肝纤维化的主要分子机制。JAK/STAT通路中的STAT蛋白是多种促纤维化信号的整合因子，STAT基因敲除可抑制成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，并减少胶原生成，表现出有效的抗纤维化作用[19]。PI3K/Akt信号通路也参与了肝纤维化的发病，高活性的磷酯酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)使促纤维化介质增加，包括TGFβ和结缔组织生长因子，诱导HSC的活化及ECM的沉积，选择性抑制PI3K、阻断下游信号分子则产生与之相反的效果[20]，因此，PI3K/Akt信号通路的激活驱动了肝纤维化进程。
2. 中药活性成分的抗肝纤维化机制
提取于中草药的某些活性成分如，酚类、萜类、生物碱类、皂苷类、黄酮类和多糖类化合物，通过靶向肝纤维化相关信号通路，产生抗炎、调控HSC活化及凋亡、抑制肝组织胶原沉积的作用，表现出巨大的抗肝纤维化潜力。
2.1 酚类
2.1.1 姜黄素(curcumin，Cur)
Cur是一种酚类化合物，主要存在于姜科植物的根茎中[21]，研究[22]表明，Cur可预防服用肝毒素硫代乙酰胺的大鼠发生肝硬化，主要与Cur能减少活性氧、趋化因子和促纤维化分子的产生有关。王国泰等[23]通过体外细胞实验与动物实验均证明了Cur能够显著抑制HSC纤维相关蛋白的表达，抑制活化状态下HSC的增殖，且具有剂量依赖性，并发现Cur的抗纤维化作用可能是通过抑制Smad2磷酸化从而阻止其入核，影响TGFβ/Smad2信号通路下游纤维蛋白基因编码和翻译实现的。
2.1.2 白藜芦醇(resveratrol，RSV)
RSV是广泛存在于种子植物中的多酚类化合物，具有多种药理作用[24]。M1型巨噬细胞通过分泌炎性因子、促纤维化因子等参与肝纤维化进展，RSV通过抑制肝纤维化小鼠M1型巨噬细胞内NF-κB通路的活性，或促进M1型向M2型巨噬细胞极化，来延缓肝纤维化进程[25]。此外，RSV还能够抑制Hh通路中关键转录因子(Shh、Smo、Patched、Gli1mRNA)及下游靶基因(CyclinD1、CyclinD2、Bcl-2等)的表达，促进HSC凋亡，抑制上皮细胞间质转化[26]。这提示RSV主要通过NF-κB及Hh信号通路发挥抗肝纤维化作用。
2.1.3 丹酚酸(salvianolic acid，Sal)A、B
Sal A、Sal B主要为唇形科植物丹参的水溶性成分，均有抗肝纤维化的功效。Sal A及Wnt通道阻滞剂均能明显降低肝组织中α-SMA、TIMP-1、Ⅰ型和Ⅲ型胶原水平，且两者均使β-catenin表达减少[27]，表明Sal A同Wnt通道阻滞剂具有类似的作用，即通过影响Wnt/β-catenin通路产生抗肝纤维化的效应。在肝纤维化大鼠模型中，Sal A抑制了胞质NF-κB与IκBα解离，阻断了NF-κB的核转移及靶基因转录，从基因水平上抑制炎症因子与HSC激活标志物的表达，防止了胶原的增生及沉积[28]。Sal B则能通过上调抗纤维化-肿瘤的pSmad3C表达，抑制促纤维化-肿瘤信号pSmad3L，在肝纤维化-肝癌的漫长进程中起关键作用[29]。综上，Wnt/β-catenin、NF-κB和TGFβ/Smad信号通路是Sal A、Sal B抗肝纤维化的主要作用机制。
2.2 萜类
2.2.1 青蒿琥酯(artesunate，ART)
ART是青蒿素的水溶性衍生物，近年来，除抗疟作用外，ART的抗纤维化作用被广泛研究[30]。在NAFLD中，ART通过下调肝组织中NF-κB、TNFα的表达而起到抗炎作用，从而减少肝细胞的损伤，改善了肝组织纤维化的病理改变[31]。细胞实验[32]显示，ART作用于HSC后，可抑制miR-154对β-catenin的活化作用，抑制β-catenin靶基因转录，从而促进HSC凋亡，还可通过抑制ERK信号通路传导来抑制胶原合成，对血吸虫性肝纤维化产生保护作用[33]。以上研究提示，ART的抗肝纤维化功效与NF-κB、Wnt/β-catenin及MAPK信号通路密切相关。
2.2.2 熊果酸(ursolic acid，UA)
UA是天然五环三萜类化合物，其抗肝纤维化功效主要表现为上调基质金属蛋白酶-1(MMP-1)、下调TIMP-1的表达，促进ECM降解，其机制与抑制PI3K/Akt及p38MAPK通路的活化有关[34]。随后张扬武等[35]发现，UA能使HSC细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferators-activated receptors-γ，PPARγ)基因和蛋白表达上调，抑制HSC细胞的增殖，且具有剂量-效应关系。PPARγ作为一种配体激活转录因子，可阻断TGFβ1信号，抑制Smad磷酸化及靶基因转录，减少ECM合成，UA通过上调PPARγ的表达，阻断TGFβ1/Smad信号转导成为其抗纤维化的机制之一。
2.3 生物碱类
2.3.1 川芎嗪(tetramethylpyrazine，TMPZ)
TMPZ的化学名为四甲基吡嗪，主要来源于伞形科植物川芎的根茎、姜科植物郁金的根茎等。研究[36]显示，20~40 mol/L范围内的TMPZ可呈浓度依赖性地抑制HSC DNA复制，抑制HSC的活力，使细胞周期阻滞于G0/G1期以抑制HSC的增殖，并通过调控凋亡相关蛋白诱导活化的HSC凋亡。TMPZ还通过下调促炎因子IL-6、IL-1β，上调抗炎因子IL-10的表达，抑制JAK2/STAT3信号通路的激活发挥作用[37]。最新研究[38]表明，TMPZ作用于miR-145靶向抑制Smad3，使肝纤维化小鼠血清中透明质酸、层粘连蛋白含量减少，产生抗肝纤维化效应。
2.3.2 苦参素(oxymatrine，OMT)
OMT是从豆科槐属植物苦参中提取的一种天然生物碱，主要含有氧化苦参碱和少量氧化槐果碱，对肝纤维化有一定的治疗效果[39]。氧化苦参碱通过抑制HSC中脂滴降解以提供能量的过程，并上调自噬相关蛋白Atg12、Atg5和LC3-Ⅱ表达水平来促进细胞自噬，减少HSC的活化[40]。鲍磊等[41]使用基质胶诱导静息态HSC时发现，OMT可抑制高糖环境下HSC的活性，避免HSC二次激活造成的更严重的肝损伤及肝纤维化，而这种作用可能是OMT通过调节Wnt/Jnk信号通路实现的。
2.4 皂苷类
2.4.1 薯蓣皂苷(dioscin，DIO)
DIO是存在于薯蓣科植物中的甾体皂苷元，研究[42]表明，DIO可抑制p38MAPK的磷酸化，抑制胆管结扎(BDL)和二甲基亚硝胺大鼠模型肝组织中HSC的激活，降低Ⅰ型、Ⅲ型胶原α1、α-SMA和纤维连接蛋白的水平，减轻肝纤维化程度。卢世云等[43]在DIO干预CCl4诱导肝纤维化小鼠模型中复制了这一发现，但有趣的是，PI3K、Akt蛋白的表达在DIO干预后显著降低，表明PI3K/Akt通路也参与其中。因此，DIO可能通过p38MAPK与PI3K/Akt两条信号通路发挥抗纤维化作用。
2.4.2 三七总皂苷(panax notoginseng saponins，PNS)
PNS是从中药三七中提取的有效成分，包含多种单体皂苷，如：人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1等。PNS通过上调肝组织中抗凋亡基因Bcl-2、下调凋亡基因Bax的表达，抑制损伤刺激后肝细胞过氧化凋亡，从而使汇管区结缔组织减少，肝纤维化进程逆转[44]。最新研究[45]显示，PNS的抗肝纤维化作用除抑制肝细胞凋亡外，还可能与减少TGFβ1信号和关键转录因子Smad3的表达、调控TGFβ1/Smad通路转导有关。因此，PNS或可作为抗肝纤维化的有效补充药物。
2.5 黄酮类
2.5.1 槲皮素(quercetin，QUE)
QUE是一种天然黄酮类化合物，广泛存在于紫花地丁、仙鹤草、车前子、三七等中草药中。QUE能降低核NF-κB的活化并增加胞浆NF-κB的表达，同时下调p38MAPK的水平，使肝组织中胶原蛋白沉积及炎性细胞浸润减少[46]。此外，QUE能有效降低CCl4诱导的胶原产生及聚集、降低羟脯氨酸含量，并且肝组织中Wnt和β-catenin蛋白表达水平随QUE剂量的增加而下降[47]，提示QUE的保肝及抗纤维化作用与Wnt/β-catenin信号通路有关。
2.5.2 荔枝核总黄酮(total flavone from litchi，TFL)
TFL是从荔枝核中提取的黄酮类化合物。TFL干预CCl4及BDL诱导的2种不同大鼠模型，均可明显降低肝组织中胶原面积及血清酶学指标，通过抑制NF-κBp65蛋白表达改善肝纤维化[48]。陈姗等[49]发现，TFL对HSC细胞的抑制作用具有量效关系，在浓度200 mg/L左右抑制率达最高，用ELISA法及qPCR法检测出TFL组Smad3、Smad4含量明显降低，TGFβ1-Smad通路拮抗因子PPARγ表达上调，证明了抑制TGFβ1/Smad信号通路是TFL抗肝纤维化的机制之一。
2.6 多糖类
2.6.1 石斛多糖(dendrobium polysaccharides，DP)
DP存在于中药材石斛的茎中，被证明能有效抑制HSC的激活而影响肝纤维化进程[50]。肠-肝轴是肠道和肝脏间的双向交流通道，肠肝轴的存在使肝脏易受肠道抗原的刺激而诱发一系列炎症反应，DP可以抑制肠道来源脂多糖对肝脏NF-κB信号通路的激活，从而减少炎症因子的产生、减少胶原蛋白沉积以防止肝纤维化，还通过增强肠细胞的紧密连接来降低肠道屏障的通透性，维持肠道稳态，防止肠道抗原向肝脏的募集[51]，在预防和治疗肝纤维化中均有一定作用。
2.6.2 枸杞多糖(lycium barbarum polysaccharides，LBP)
LBP是从枸杞中提取的一种水溶性多糖。研究[52]表明，活化HSC分泌的胰岛素样生长因子-2(insulin-like growth factor-2，IGF-2) 可通过与其受体结合产生促纤维化效应，而LBP则能降低肝组织及血液中IGF-2的表达量，抑制IGF-2生物学效应的发挥。LBP还可逆转CCl4诱导的NF-κB表达上调，并与肝组织中的炎症反应、氧化损伤及肝纤维化趋势相一致[53]，提示LBP可能通过抑制NF-κB信号通路的表达来减轻模型大鼠肝纤维化。
2.6.3 狗肝菜多糖(dicliptera chinensis polysaccharide，DCP)
DCP为爵床科草本植物狗肝菜的主要有效成分，具有保肝及抗纤维化活性。在DCP干预肝纤维化大鼠模型中，肝细胞损伤坏死、肝组织胶原纤维沉积程度随DCP剂量的增加而减轻，MAPK通道相关蛋白、NF-κBp65蛋白的表达也有不同水平降低[54-55]，表明DCP可调控MAPK、NF-κB两条信号通道，多水平、多环节地阻止肝纤维化进展。
现将中药活性成分靶向信号通路抗肝纤维化的机制进行总结，见表 1。
表 1 中药活性成分靶向信号通路抗肝纤维化的机制总结Table 1. Mechanism of anti-hepatic fibrosis by targeted signal pathway of active ingredients of Chinese medicine类别 名称 来源 信号通路 抗肝纤维化作用 文献 酚类 Cur 姜黄、莪术、郁金等 TGFβ/Smad HSC增殖↓、促纤维化分子↓ [22-23] RSV 虎杖、藜芦、决明等 NF-κB、Hh HSC凋亡↑、上皮细胞间质转化↓ [25-26] SalA、B 丹参 Wnt/β-catenin、NF-κB、TGFβ/Smad α-SMA↓、TIMP-1↓、胶原合成↓ [27-28] 萜类 ART 青蒿素 Wnt/β-catenin、NF-κB、MAPK HSC凋亡↑、胶原合成↓ [32-33] UA 枇杷、女贞、夏枯草等 TGFβ/Smad、PI3K/Akt、MAPK MMP-1↑、TIMP-1↓、PPARγ↑、HSC增殖↓ [34-35] 生物碱类 TMPZ 川芎、郁金等 TGFβ/Smad、JAK/STAT IL-6↓、IL-1β↓、IL-10↑、HSC凋亡↑ [36-38] OMT 苦参 Wnt/β-catenin HSC活化↓ [40-41] 皂苷类 DIO 黄山药、菝葜等 PI3K/Akt、MAPK α-SMA↓、胶原合成↓ [42-43] PNS 三七 TGFβ/Smad Bcl-2↑、Bax↓、肝细胞凋亡↓ [44-45] 黄酮类 QUE 紫花地丁、仙鹤草、车前子、三七等 Wnt/β-catenin、NF-κB、MAPK 胶原沉积↓、羟脯氨酸↓ [46-47] TFL 荔枝核 TGFβ/Smad、NF-κB PPARγ↑、HSC活化↓ [48-49] 多糖类 DP 石斛 NF-κB HSC活化↓、胶原沉积↓、肠屏障通透性↓ [50-51] LBP 枸杞 NF-κB IGF-2↓、HSC活化↓ [52-53] DCP 狗肝菜 MAPK、NF-κB 胶原沉积↓ [54-55] 注：↑代表上升；↓代表下降。 3. 总结与展望
肝纤维化是对肝损伤修复的代偿反应，也是肝硬化、肝癌、肝衰竭的危险因素。肝纤维化病理过程复杂，多条信号通路参与其中。基于现代药理学、基因组学等现代科学技术的发展，中药活性成分抗肝纤维化的分子机制及细胞内信号通路的传导过程被广泛研究，并取得了良好的成果，具有广泛的应用前景。然而，当前的研究大多仅停留在体外细胞实验和动物实验水平，中药有效成分在临床中仍以中医配伍的形式存在，如何将基础实验结果运用于临床，并在大型的临床试验中验证中药活性成分的抗纤维化作用，成为当前肝纤维化治疗中面临的又一挑战。
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表 1 中药活性成分靶向信号通路抗肝纤维化的机制总结
Table 1. Mechanism of anti-hepatic fibrosis by targeted signal pathway of active ingredients of Chinese medicine
类别 名称 来源 信号通路 抗肝纤维化作用 文献 酚类 Cur 姜黄、莪术、郁金等 TGFβ/Smad HSC增殖↓、促纤维化分子↓ [22-23] RSV 虎杖、藜芦、决明等 NF-κB、Hh HSC凋亡↑、上皮细胞间质转化↓ [25-26] SalA、B 丹参 Wnt/β-catenin、NF-κB、TGFβ/Smad α-SMA↓、TIMP-1↓、胶原合成↓ [27-28] 萜类 ART 青蒿素 Wnt/β-catenin、NF-κB、MAPK HSC凋亡↑、胶原合成↓ [32-33] UA 枇杷、女贞、夏枯草等 TGFβ/Smad、PI3K/Akt、MAPK MMP-1↑、TIMP-1↓、PPARγ↑、HSC增殖↓ [34-35] 生物碱类 TMPZ 川芎、郁金等 TGFβ/Smad、JAK/STAT IL-6↓、IL-1β↓、IL-10↑、HSC凋亡↑ [36-38] OMT 苦参 Wnt/β-catenin HSC活化↓ [40-41] 皂苷类 DIO 黄山药、菝葜等 PI3K/Akt、MAPK α-SMA↓、胶原合成↓ [42-43] PNS 三七 TGFβ/Smad Bcl-2↑、Bax↓、肝细胞凋亡↓ [44-45] 黄酮类 QUE 紫花地丁、仙鹤草、车前子、三七等 Wnt/β-catenin、NF-κB、MAPK 胶原沉积↓、羟脯氨酸↓ [46-47] TFL 荔枝核 TGFβ/Smad、NF-κB PPARγ↑、HSC活化↓ [48-49] 多糖类 DP 石斛 NF-κB HSC活化↓、胶原沉积↓、肠屏障通透性↓ [50-51] LBP 枸杞 NF-κB IGF-2↓、HSC活化↓ [52-53] DCP 狗肝菜 MAPK、NF-κB 胶原沉积↓ [54-55] 注：↑代表上升；↓代表下降。 
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