PDF下载 ( 2639 KB)
陕西省2009—2019年药物性肝损伤患者的临床特征分析
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.06.016
Clinical features of patients with drug-induced liver injury in Shaanxi Province from 2009 to 2019
-
摘要:
目的 探讨药物性肝损伤(DILI)患者的临床特点。 方法 回顾性收集陕西省内20家医院2009—2019年收治的以RUCAM量表为诊断标准的1 376例药物性肝损伤患者的临床资料，分析性别、年龄、基础疾病、可疑肝损伤药物、临床表现、实验室检查、治疗经过及预后。计量资料2组间比较采用成组t检验或Wilcoxon秩和检验；计数资料组间比较采用χ2检验；多分类有序资料比较采用Kruskal-Wallis H秩和检验。 结果 1 376例患者中男577例(41.93%)，女799例(58.07%)，男女比为0.72∶1；各年龄段中40~60岁年龄段高发，占比44.77%；各年龄组中男女性别分布差异有统计学意义(χ2=20.784，P=0.008)，三种临床分型中，男女发病占比差异无统计学意义(χ2=1.409，P=0.494)，各年龄组中临床分型分布差异有统计学意义(χ2=47.025，P＜0.001)。引起肝损伤的药物中，居前三位的依次为：中药(41.13%)、抗结核药(11.70%)、解热镇痛药(7.27%)。临床分型以肝细胞损伤型为主，占比65.77%(905例)；住院时间平均15.31天，以1~4周居多，占比91.86 %；痊愈45例(3.27%)，好转1 322例(96.08%)，整体预后较好。不同临床分型的预后不同，差异具有统计学意义(H=59.300，P=0.011)，进一步比较显示，肝细胞损伤型和混合型预后好于胆汁淤积型(P＜0.05)，肝细胞损伤性和混合型预后差异无统计学意义(P＞0.05)。 结论 DILI在女性及中老年的占比较高，中药是引起DILI的首位原因，不同临床分型的预后不同，整体预后较好。 -
关键词:
- 化学性与药物性肝损伤 /
- 症状和体征 /
- 预后
Abstract:Objective To investigate the clinical features of patients with drug-induced liver injury (DILI). Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 1 376 patients with DILI who were admitted to 20 hospitals in Shaanxi Province, China, from 2009 to 2019 and were diagnosed with RUCAM scale as the diagnostic criteria, and these patients were analyzed in terms of sex, age, underlying diseases, suspected drugs causing DILI, clinical manifestations, laboratory examination, treatment process, and prognosis. The t-test and Wilcoxon test were used for comparison of continuous data between two groups, the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups, and the Kruskal-Wallis H rank sum test was used for comparison of ordered polytomous data between groups. Results Among the 1 376 patients, there were 577(41.93%) male patients and 799 (58.07%) female patients, with a male/female ratio of 0.72:1. As for different age groups, the 40-60 years group had a higher incidence rate and accounted for 44.77%, and there was a significant difference in sex distribution between different age groups (χ2=20.784, P=0.008). As for the three clinical types, there was no significant difference in incidence rate between men and women (χ2=1.409, P=0.494), and there was a significant difference in the distribution of clinical types between different age groups (χ2=47.025, P < 0.001). The top three drugs causing DILI were traditional Chinese medicine (41.13%), antitubercular agents (11.70%), and antipyretic and analgesic drugs (7.27%). Hepatocellular injury type was the main clinical type and accounted for 65.77% (905 cases). The mean length of hospital stay was 15.31 days, mostly 1-4 weeks which accounted for 91.86%. Among these 1376 patients, 45 (3.27%) were cured and 1 322 (96.08%) were improved, suggesting a good overall prognosis. The patients with different clinical types had significantly different prognoses (H=59.300, P=0.011), and further comparison showed that the patients with hepatocellular injury type and mixed type had a significantly better prognosis than those with cholestasis type (P < 0.05), while there was no significant difference in prognosis between the patients with hepatocellular injury type and those with mixed type (P > 0.05). Conclusion There is a high incidence rate of DILI in women and middle-aged and elderly people, and traditional Chinese medicine is the leading cause of DILI. Patients with different clinical types tend to have different prognoses, with a good overall prognosis. -
Key words:
- Chemical and Drug Induced Liver Injury /
- Symptoms and Signs /
- Prognosis
-
近年来药物性肝损伤发病率逐渐上升，日益受到人们的关注。引起药物性肝损伤的原因较多，例如中草药、抗菌药、非甾体类抗炎药等，且可能在正常剂量使用下引起药物性肝损伤[1]，严重的可导致急性肝衰竭甚至需要肝移植[2]，因此药物性肝损伤也逐渐引起全球公共卫生系统关注并成为加重肝病医疗系统经济负担的因素之一[3]。对乙酰氨基酚(Acetaminophen, APAP)是引起药物性肝损伤的主要病因之一，也是导致急性肝衰竭的重要原因[4-5]。肝脏再生对肝损伤修复和预后极为关键，药物性肝损伤后肝再生失败可能会导致严重的后果[6-7]。Toll样受体4(TLR4)是模式识别受体的一种，主要参与机体免疫和炎症反应的调节[8]，但Marlini等[9]研究发现，TLR4可能对肝脏修复和再生过程有影响。与野生型小鼠相比，C3H/HeJ小鼠(TLR4基因发生错义突变而导致TLR4表达缺陷型小鼠[10])行部分肝脏切除术后肝脏重量恢复和肝细胞增殖所需时间明显延长。TLR4是否在APAP引起的肝损伤过程肝脏再生中发挥作用，目前研究甚少。TAK-242是目前较常用的小分子TLR4抑制剂，可以特异性阻断TLR4信号传导[11]。因此，本研究利用TAK-242来初步探索TLR4在APAP肝损伤过程肝脏再生中的作用，以期为研究肝再生机制以及药物性肝损伤治疗提供新的见解。
1. 材料与方法
1.1 主要试剂
APAP(HY-66005)、TAK-242(HY-11109)购买于中国MedChemExpress公司；DMSO(D8371)购买于北京索莱宝科技有限公司；ALT检测试剂盒(C009-2-1)购买于南京建成生物工程研究所；RT-PCR逆转录试剂盒(R-202)、SYBR Green染料(Q204)购买于新贝生物科技有限公司；Trizol(15596026)购买于美国Thermo Fisher Scientific公司；GAPDH抗体(TA-08)、免疫组化试剂盒(SP-9001)、DAB显色试剂盒(ZLI-9018)购买于北京中杉金桥生物技术有限公司；4%多聚甲醛组织固定液(BL539A)购买于中国白鲨生物科技有限公司；PCNA抗体(2586)、Ki-67抗体(12202)、STAT3抗体(9139)和p-STAT3抗体(9145)购买于美国Cell Signaling Technology公司；Cyclin D1抗体(26939-1-AP)购买于武汉三鹰生物技术有限公司；WB超敏显影液(K-12043-D10)购买于美国Advansta公司；引物由上海生工生物工程股份有限公司合成。
1.2 动物分组及造模
雄性CD-1(ICR)小鼠78只，6~8周龄，购买于维通利华实验动物技术有限公司[生产许可证编号：SCXK(浙)2019-0001；使用许可证编号：SYXK(皖)2017-006]。采用随机数字表法将小鼠分为9组：对照组(正常对照组、溶剂对照组、抑制剂对照组)每组6只，实验组(APAP 24 h组、TAK-242+APAP 24 h组、APAP 48 h组、TAK-242+APAP 48 h组、APAP 72 h组、TAK-242+APAP 72 h组)每组10只。APAP溶液用生理盐水配置，TAK-242溶液用0.5% DMSO配置。所有小鼠适应性喂养1周后再进行造模。给药前所有小鼠禁食12 h。实验组小鼠给予单剂量腹腔注射APAP(300 mg/kg)，TAK-242在APAP注射前3 h以3 mg/kg剂量腹腔注射于相应组小鼠(剂量参照文献[12-13])。正常对照组小鼠腹腔注射与APAP组等体积生理盐水，抑制剂对照组小鼠注射与实验组小鼠等体积TAK-242溶液，溶剂对照组小鼠注射与抑制剂对照组等体积的0.5% DMSO溶液。在注射APAP后24 h、48 h、72 h麻醉后处理小鼠，收集小鼠血液和肝脏并及时冷冻保存，以便进行后续实验。
1.3 实验方法
1.3.1 血清ALT检测
将血液样本在室温下静置2 h，3 000 r/min离心20 min，将血清转移至另一EP管保存。按照ALT检测试剂盒说明测定ALT水平。
1.3.2 肝脏组织病理观察
使用4%多聚甲醛组织固定液对肝左叶进行固定，按照常规步骤进行脱水、浸蜡、包埋和切片。将肝组织切片进行HE染色，然后在显微镜下观察组织损伤情况并进行拍照。
1.3.3 RT-PCR检测mRNA水平
取40 mg肝组织放入玻璃研磨器中，同时加入1 mL Trizol，在冰上充分研磨，经过氯仿、异丙醇、75%乙醇萃取、沉淀和洗涤等步骤，提取总RNA。检测RNA浓度后，按照逆转录试剂盒说明书进行逆转录得到cDNA。以GAPDH为内参，使用RT-PCR方法检测并以2-△△Ct法计算PCNA、Ki-67、Cyclin D1的mRNA水平。引物序列见表 1。
表 1 RT-PCR引物序列Table 1. RT-PCR primer sequences基因 上游(5′-3′) 下游(5′-3′) Cyclin D1 AGGCGGATGAGAACAAGCAG CCTTGTTTAGCCAGAGGCCG Ki-67 CCATCATTGACCGCTCCTT CTGCCAGTGTGCTGTTCTAC PCNA GGGTTGGTAGTTGTCGCTGT CCAAGGAGACGTGAGACGAG GAPDH GACATGCCGCCTGGAGAAAC AGCCCAGGATGCCCTTTAGT 1.3.4 Western blot检测蛋白水平
在玻璃研磨器中加入70 mg肝脏组织及1 mL RIPA裂解液，充分研磨并经过离心后，得到总蛋白。利用BCA法测定蛋白浓度，加入上样缓冲液后将蛋白放在加热器上100 ℃加热10 min使其变性。将蛋白样品加入到SDS-PAGE凝胶样品孔中进行电泳，结束后在冰上进行转膜，将蛋白转移至PVDF膜上。室温下使用脱脂牛奶封闭2~3 h，TBST溶液清洗3次，一抗4 ℃孵育过夜(GAPDH，1∶ 1 000；STAT3，1∶ 1 000；p-STAT3，1∶ 2 000；PCNA，1∶ 1 000；Cyclin D1，1∶ 5 000)。第2天PVDF洗涤干净后，二抗室温孵育1 h。最后显影，使用Image J进行灰度值分析。
1.3.5 免疫组化检测
肝脏组织切片进行常规的烘烤、脱蜡、水化，使用柠檬酸钠进行抗原修复，然后阻断内源性过氧化物酶，经过封闭后，一抗(Ki-67，1∶ 300)4 ℃孵育过夜。第2天室温下复温30 min，洗涤后二抗孵育45 min。DAB显色，最后使用中性树胶封片并拍照。
1.4 统计学方法
采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析，Graphpad Prism 8.0软件进行绘图。正态分布的计量资料以x±s表示，两组间比较采用成组t检验；多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验。非正态分布的计量资料以M(P25~P75)表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验；多组间比较及进一步两两比较均采用Kruskal-Wallis H检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 观察抑制剂和溶剂对正常小鼠肝脏的影响
结果显示，正常对照组、溶剂对照组和抑制剂对照组小鼠血清ALT水平差异无统计学意义(P＞0.05)(图 1)，且与正常对照组相比，溶剂对照组和抑制剂对照组小鼠的肝脏HE染色未发现明显的病理改变(图 2)。
图 2 小鼠肝脏HE染色结果 (×100)注：a，正常对照组；b，溶剂对照组；c，抑制剂对照组。Figure 2. HE staining results of mouse liver (×100)2.2 抑制TLR4可能延迟APAP诱导的肝损伤过程中肝脏的恢复
APAP 24 h组和APAP 48 h组血清ALT水平均明显高于正常对照组(P值均＜0.05)，而TAK-242+APAP 24 h组及TAK-242+APAP 48 h组的ALT水平明显高于同时间点APAP组(P值均＜0.05)；小鼠肝组织HE染色结果显示，正常对照组小鼠肝小叶结构清晰，肝细胞排列整齐，APAP处理的小鼠肝脏可见典型的小叶中心性坏死。与相同时间点APAP组相比，TAK-242+APAP 24 h组和TAK-242+APAP 48 h组小鼠肝脏坏死面积明显较大(P值均＜0.05)(表 2、3，图 3)。
表 2 APAP对小鼠血清ALT及肝脏组织的影响Table 2. Effects of APAP on serum ALT and liver tissue in mice组别 动物数(只) ALT(U/L) 肝脏坏死面积(%) 正常对照组 6 12.339±4.245 0 APAP 24 h组 10 1 449.848±209.4911) 41.600(38.617~46.502)1) APAP 48 h组 10 281.702±140.5921) 36.050(25.127~45.718)1) APAP 72 h组 10 45.251±4.298 0 (0~1.903) H值 17.857 16.035 P值 ＜0.001 0.001 注：与正常对照组比较，1)P＜0.05。 表 3 抑制TLR4在各时间点对APAP肝损伤小鼠血清ALT及肝脏组织的影响Table 3. Effects of TLR4 inhibition on serum ALT and liver tissue of mice with APAP-induced liver injury at different time point组别 动物数(只) 24 h 48 h 72 h ALT(U/L) APAP组 10 1 449.848±209.491 281.702±140.592 45.251±4.298 TAK-242+APAP组 10 3 484.212±960.336 1 151.505±656.722 56.995±24.763 t值 -4.628 -2.896 -1.045 P值 0.002 0.040 0.352 肝脏坏死面积(%) APAP组 10 41.600(38.617~46.502) 36.050(25.127~45.718) 0(0~1.903) TAK-242+APAP组 10 58.554(55.889~73.409) 59.558(54.856~60.591) 2.713(0~8.289) Z值 -2.610 -2.611 -1.294 P值 0.008 0.008 0.310 
图 3 抑制TLR4对肝损伤恢复的影响(HE染色，×100)注：a，正常对照组；b，APAP 24 h组；c，TAK-242+APAP 24 h组；d，APAP 48 h组；e，TAK-242+APAP 48 h组；f，APAP 72 h组；g，TAK-242+APAP 72 h组。Figure 3. Effect of inhibition of TLR4 on recovery from liver injury (HE staining, ×100)2.3 抑制TLR4下调肝脏Cyclin D1、PCNA、Ki-67的mRNA水平和蛋白表达
APAP 48 h组和APAP72 h组Cyclin D1、PCNA、Ki-67 mRNA水平均明显高于正常对照组(P值均＜0.05)，APAP 24 h组PCNA mRNA水平显著高于正常对照组(P＜0.05)；TAK-242+ APAP 24 h组、TAK-242+APAP 48 h组和TAK-242+APAP 72 h组的Cyclin D1、PCNA mRNA水平均低于同时间点APAP组，TAK-242+APAP 24 h组和TAK-242+APAP 72 h组的Ki-67 mRNA水平均低于同时间点APAP组，差异均有统计学意义(P值均＜0.05) (表 4、5)。Western blot检测Cyclin D1、PCNA蛋白表达结果显示，TAK-242+APAP 24 h组和TAK-242+APAP 48 h组的Cyclin D1、PCNA蛋白表达明显低于同时间点APAP组(P值均＜0.05)(图 4)。免疫组化染色及Ki-67阳性细胞累积光密度值比较结果显示，APAP 48 h组和APAP 72 h组Ki-67蛋白表达显著高于正常对照组(P值均＜0.05)，而TAK-242+APAP 24 h组、TAK-242+APAP 48 h组及TAK-242+APAP 72 h组的Ki-67蛋白表达明显低于同时间点APAP组(P值均＜0.05)(图 5、6)。
表 4 APAP对小鼠肝组织Ki-67 mRNA、Cyclin D1 mRNA、PCNA mRNA表达的影响Table 4. Effects of APAP on the expression of Ki-67 mRNA, Cyclin D1 mRNA and PCNA mRNA in mouse liver组别 动物数(只) Ki-67 mRNA相对表达量 Cyclin D1 mRNA相对表达量 PCNA mRNA相对表达量 正常对照组 6 1.002±0.072 1.034±0.325 1.009±0.162 APAP 24 h组 10 1.027±0.184 1.061±0.102 1.347±0.1151) APAP 48 h组 10 83.566±23.3621) 3.707±0.2551) 5.327±0.1621) APAP 72 h组 10 39.316±10.9161) 2.417±0.3361) 1.739±0.0861) F值 27.853 88.659 657.231 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 注：与正常对照组比较，1)P＜0.05。 表 5 抑制TLR4对小鼠肝组织Ki-67 mRNA、Cyclin D1 mRNA、PCNA mRNA表达的影响Table 5. Effects of TLR4 inhibition on the expression of Ki-67 mRNA, Cyclin D1 mRNA and PCNA mRNA in mouse liver组别 动物数(只) 24 h 48 h 72 h Ki-67 mRNA相对表达量 APAP组 10 1.027±0.184 83.566±23.362 39.316±10.916 TAK-242+APAP组 10 0.366±0.129 70.145±31.141 5.950±0.678 t值 5.107 0.597 5.284 P值 0.007 0.583 0.006 Cyclin D1 mRNA相对表达量 APAP组 10 1.061±0.102 3.707±0.255 2.417±0.336 TAK-242+APAP组 10 0.678±0.073 2.918±0.487 1.837±0.202 t值 6.116 2.871 2.957 P值 0.001 0.028 0.025 PCNA mRNA相对表达量 APAP组 10 1.347±0.115 5.327±0.162 1.739±0.086 TAK-242+APAP组 10 0.830±0.075 2.937±0.144 0.620±0.035 t值 6.529 19.074 20.909 P值 0.003 ＜0.001 ＜0.001 
图 4 肝组织cyclin D1、PCNA的蛋白表达注：a，Cyclin D1蛋白表达水平；b，PCNA蛋白表达水平。Figure 4. Cyclin D1, PCNA protein expressions in liver tissue
图 5 免疫组化染色检测肝组织Ki-67蛋白表达(×100)注：a，正常对照组；b，APAP 24 h组；c，TAK-242+APAP 24 h组；d，APAP 48 h组；e，TAK-242+APAP 48 h组；f，APAP 72 h组；g，TAK-242+APAP 72 h组。Figure 5. Ki-67 protein expression in liver tissue detected by Immunohistochemical staining (×100)
图 6 各组Ki-67阳性细胞累积光密度值比较Figure 6. Comparison of integrated option density of Ki-67 positive cells2.4 抑制TLR4下调p-STAT3水平
课题组前期体外研究[14]发现，STAT3在APAP肝损伤后肝细胞再生过程中发挥重要作用，为探索TLR4参与肝脏再生过程是否与STAT3有关，应用Western blot方法检测STAT3蛋白磷酸化(p-STAT3)水平。结果显示，APAP 24 h组和APAP 48 h组p-STAT3水平均显著高于正常对照组(P值均＜0.01)，而TAK-242+APAP 24 h组及TAK-242+APAP 48 h组p-STAT3水平均明显低于同时间点APAP组(P值均＜0.05)(图 7)。
图 7 肝组织STAT3磷酸化蛋白的表达Figure 7. Expression of phosphorylated STAT3 protein in liver tissue3. 讨论
肝脏是具有极强再生能力的器官，也是唯一能够在被部分/大部分切除后恢复原有重量的内脏器官[15]。据报道[16]，存在肝脏炎症和肝细胞坏死的肝脏疾病都可能发生肝再生，包括药物性肝损伤。N-乙酰半胱氨酸(NAC)是最常用于治疗药物性肝损伤的药物，特别是对于APAP肝损伤，治疗效果较好。但是NAC的治疗时间窗较短，对晚期发现的肝损伤治疗效果较差，甚至长时间高剂量使用NAC会不利于APAP肝损伤恢复[17]。在毒性化学物引起的肝损伤中，肝损伤和再生是此消彼长的关系。一项急性肝损伤的动态研究[18]发现，在轻度急性肝损伤小鼠体内，肝损伤进展时，肝再生也在增强，当肝再生强于肝损伤，即开始进入恢复阶段；而在重度肝损伤小鼠模型中，肝再生一开始即受到抑制，因肝再生速度不及损伤的速度，损伤加速进展，造成小鼠死亡。据报道[19-20]，在APAP肝损伤中，明显的肝再生发现在24 h以后，因此本研究选择分别于24 h、48 h和72 h处死小鼠。
TLR4是一种跨膜多功能分子，可以与来自细胞内外的配体结合，在肝、肾、心、肺、皮肤等多个器官和组织中表达，参与炎症反应、免疫调控和组织修复等过程[21]。有研究[22]报道，早期阻断TLR4可以预防肾小管坏死和急性肾损伤，但是在愈合期阻断TLR4会导致IL-22生成减少，从而损害肾再生。与野生型小鼠相比，TLR4敲除的小鼠对博来霉素引起的肺损伤更敏感，肺泡上皮损伤也更严重，Ⅱ型肺泡上皮细胞增殖数较少[23]。最近一项研究[24]发现，在行部分肝切除术小鼠体内，TLR4与脂多糖结合可以激活肝细胞转化，促进肝再生。TLR4敲除小鼠行部分肝切除术后，细胞增殖指标Ki-67和PCNA的表达明显受到抑制。本文利用TLR4特异性抑制剂TAK-242进行研究发现，与24 h和48 h的APAP组相比，使用抑制剂组处理的小鼠ALT水平和肝脏坏死面积恢复均较慢，这表明抑制TLR4可能会阻碍APAP肝损伤过程肝脏的修复。进一步检测再生相关指标发现，在APAP诱导小鼠肝损伤中，抑制TLR4后小鼠肝脏的Cyclin D1、PCNA和Ki-67 mRNA及蛋白水平均下降，提示TLR4可能参与APAP肝损伤过程中肝再生，并对肝再生起到一定的促进作用。
STAT3是细胞增殖和组织再生过程的重要分子，在肝脏再生过程中发挥重要作用。在行部分肝切除术的小鼠体内，STAT3信号通路激活增加，肝细胞STAT3特异性敲除的小鼠肝脏再生会受到抑制[25-26]。此外，在四氯化碳诱导的肝损伤小鼠模型中发现，STAT3表达显著增加，抑制STAT3后，肝脏增殖指标表达明显降低[27]。在本研究过程中，笔者发现与正常对照组相比，APAP 24 h组和APAP 48 h组STAT3磷酸化水平明显升高，但同时间点TAK-242+APAP组STAT3磷酸化水平降低，这提示p-STAT3可能参与了TLR4在APAP肝损伤中促进肝脏再生的过程。
肝脏再生的机制比较复杂，涉及的分子及通路众多。本研究仅对TLR4在APAP肝损伤过程肝再生中的作用进行了初步探讨，更深层的机制有待课题组后期进一步研究。
综上所述，TLR4可能通过STAT3信号通路对APAP诱导的小鼠肝损伤过程中的肝脏再生起到一定的促进作用。
-
图 1 1 376例DILI患者不同年龄组的性别分布
Figure 1. Gender distribution of 1 376 patients with drug-induced liver injury in different age groups
表 1 1 376例DILI患者的服药种类及构成比
Table 1. Medication types and composition ratio of 1 376 patients with drug-induced liver injury
药物种类 例数 占比(%) 主要药物 中药 566 41.13 何首乌、乌头碱、土三七、菟丝子、黄芪、地黄、山茱萸、茯苓、白术、白芷、青黛、大黄、蒲公英、五味子、地肤子 抗结核药 161 11.70 异烟肼、利福平 解热镇痛药 100 7.27 扑热息痛、尼美舒利、复方氨酚烷胺片、对乙酰氨基酚、布洛芬止疼片 抗微生物药 95 6.90 阿莫西林、阿奇霉素、甲硝唑、酮康唑 保健品 79 5.74 减肥药、防脱发药 心脑血管用药 76 5.52 他汀类药物 抗肿瘤药 65 4.72 甲氨蝶呤、表柔比兴、多西他赛、紫杉醇 激素 35 2.54 溴隐停 甲状腺用药 35 2.54 甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶、他巴唑 精神类用药 30 2.18 丙戊酸钠、卡马西平、劳拉西泮、氯氮平 皮肤病用药 27 1.96 去白巴布司片、消银丸、白癜风胶囊 胃肠道用药 27 1.96 奥美拉唑、兰索拉唑 降糖药 16 1.16 二甲双呱、阿卡波糖、格列齐特 免疫抑制剂 13 0.94 环孢素a 化学毒物 7 0.51 染发剂、油漆 抗过敏药 7 0.51 扑尔敏、依巴斯汀、盐酸左西替利嗪片 藏药 l 0.07 不详 蒙药 l 0.07 不详 用药不明确 35 2.54 不详 
下载: 导出CSV
表 2 DILI患者不同临床分型的住院时间
Table 2. Hospitalization time of DILI patients with different clinical types
临床分型 例数 ＜2周 2~＜4周 4~＜6周 6~＜8周 8~＜10周 ≥10周 肝细胞型[例(%)] 905 444(44.06) 388(42.87) 59(6.52) 6(0.66) 5(0.55) 3(0.33) 胆汁淤积型[例(%)] 198 103(52.02) 78(39.39) 16(8.08) 0(0.00) 1(0.51) 0(0.00) 混合型[例(%)] 273 150(54.95) 101(37.00) 15(5.49) 6(2.20) 0(0.00) 1(0.37) 总计[例(%)] 1 376 697(50.65) 567(41.21) 90(6.54) 12(0.87) 6(0.44) 4(0.29)
下载: 导出CSV
表 3 DILI患者不同临床分型的预后
Table 3. Prognosis of DILI patients with different clinical types
临床分型 例数 治愈 好转 无效 死亡 肝细胞型[例(%)] 905 39(4.31) 859(94.92) 5(0.55) 2(0.22) 胆汁淤积型[例(%)] 198 2(1.01) 194(97.98) 2(1.01) 0(0.00) 混合型[例(%)] 273 4(1.47) 269(98.53) 0(0.00) 0(0.00) 总计[例(%)] 1 376 45(3.27) 1322(96.08) 1(0.51) 2(0.15)
下载: 导出CSV
表 4 DILI患者不同预后的一般情况比较
Table 4. General comparison of different outcomes in DILI patients
指标 痊愈(n=45) 未痊愈(n=1 331) 统计值 P值 年龄 43.67±16.38 46.27±16.17 t=1.060 0.289 性别[例(%) χ2=0.330 0.566 女 28(62.2) 771(57.9) 男 17(37.8) 560(42.1) 基础疾病[例(%)] χ2=0.083 0.773 有 11(24.4) 301(22.6) 无 34(75.6) 1030(77.4) 生化指标 ALT(U/L) 669(338~1 008) 359(142~770) Z=0.006 0.938 AST(U/L) 366(204~683) 242(94~558) Z=0.668 0.414 ALP(U/L) 123(68~203) 144(96~202) Z=0.175 0.676 GGT(U/L) 128(60~264) 135(70~248) Z=0.585 0.444 TBil(μmol/L) 58(23~86) 69(19~184) Z=6.593 0.010 临床分型[例(%)] χ2=9.098 0.011 胆汁淤积型 2(4.4) 196(14.7) 肝细胞型 39(86.7) 866(65.1) 混合型 4(8.9) 269(20.2) 致病药物[例(%)] χ2=6.377 0.041 中药 23(51.1) 680(51.1) 西药 16(35.6) 511(38.4) 中西药 6(13.3) 140(10.5) 保肝药数量[例(%)] χ2=0.417 0.812 1种 4(8.9) 247(18.6) 2种 8(17.8) 358(26.9) 3种 33(73.3) 726(54.5) 住院天数(d) 17.29±9.12 15.22±9.31 t=1.465 0.143
下载: 导出CSV
-
[1] Drug-induced Liver Disease Study Group, Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association. Guidelines for the management of drug-induced liver injury[J]. J Clin Hepatol, 2015, 31(11): 1752-1769. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2015.11.002.中华医学会肝病学分会药物性肝病学组. 药物性肝损伤诊治指南[J]. 临床肝胆病杂志, 2015, 31(11): 1752-1769. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2015.11.002. [2] HAYASHI PH, BJORNSSON ES. Long-term outcomes after drug-induced liver injury[J]. Curr Hepatol Rep, 2018, 17(3): 292-299. DOI: 10.1007/s11901-018-0411-0. [3] LO REV 3rd, HAYNES K, FORDE KA, et al. Risk of acute liver failure in patients with drug-induced liver injury: evaluation of Hy's law and a new prognostic model[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2015, 13(13): 2360-2368. DOI: 10.1016/j.cgh.2015.06.020. [4] YU YC, MAO YM, CHEN CW, et al. CSH guidelines for the diagnosis and treatment of drug-induced liver injury[J]. Hepatol Int, 2017, 11(3): 221-241. DOI: 10.1007/s12072-017-9793-2. [5] DANAN G, BENICHOU C. Causality assessment of adverse reactions to drugs—I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced liver injuries[J]. J Clin Epidemiol, 1993, 46(11): 1323-1330. DOI: 10.1016/0895-4356(93)90101-6. [6] HAYASHI PH, FONTANA RJ. Clinical features, diagnosis, and natural history of drug-induced liver injury[J]. Semin Liver Dis, 2014, 34(2): 134-144. DOI: 10.1055/s-0034-1375955. [7] CHALASANI NP, MADDUR H, RUSSO MW, et al. ACG clinical guideline: Diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury[J]. Am J Gastroenterol, 2021, 116(5): 878-898. DOI: 10.1055/s-0034-1375955. [8] WANG J, SONG YY, LI Y. Case analysis of 104 cases of drug-induced liver injury[J]. Chin J Drug Appl Monit, 2020, 17(1): 37-40, 66. DOI: 10.3969/j.issn.1672-8157.2020.01.010.王洁, 宋艳艳, 李颖. 104例药物性肝损伤的病例分析[J]. 中国药物应用与监测, 2020, 17(1): 37-40, 66. DOI: 10.3969/j.issn.1672-8157.2020.01.010. [9] HE WC, ZHANG KG, ZHAO FH. Clinical characteristics of 290 patients with drug-related liver injury[J]. J Prac Hepatol, 2020, 23(4): 540-543. DOI: 10.3969/j.issn.1672-5069.2020.04.022.何文昌, 张克恭, 赵凡惠. 290例药物性肝损伤患者临床特征分析[J]. 实用肝脏病杂志, 2020, 23(4): 540-543. DOI: 10.3969/j.issn.1672-5069.2020.04.022. [10] BJÖRNSSON ES. Epidemiology and risk factors for idiosyncratic drug-induced liver injury[J]. Semin Liver Dis, 2014, 34(2): 115-122. DOI: 10.1055/s-0029-1240002. [11] RATHI C, PIPALIYA N, PATEL R, et al. Drug induced liver injury at a tertiary hospital in india: etiology, clinical features and predictors of mortality[J]. Ann Hepatol, 2017, 16(3): 442-450. DOI: 10.5604/16652681.1235488. [12] FONTANA RJ, WATKINS PB, BONKOVSKY HL, et al. DILIN Study Group. Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) prospective study: rationale, design and conduct[J]. Drug Saf, 2009, 32(1): 55-68. DOI: 10.2165/00002018-200932010-00005. [13] BJÖRNSSON ES, BERGMANN OM, BJÖRNSSON HK, et al. Incidence, presentation, and outcomes in patients with drug-induced liver injury in the general population of Iceland[J]. Gastroenterology, 2013, 144(7): 1419-1425.e1-3; quiz e19-20. DOI: 10.1053/j.gastro.2013.02.006. [14] LI YF, HAN SJ, GUO YZ. Clinical characteristics analysis of 103 cases of drug-related liver injury[J]. Chin Hepatol, 2019, 24(4): 386-389. DOI: 10.3969/j.issn.1008-1704.2019.04.015.李亚飞, 韩少静, 郭永泽. 103例药物性肝损伤的临床特征分析[J]. 肝脏, 2019, 24(4): 386-389. DOI: 10.3969/j.issn.1008-1704.2019.04.015. [15] XU QL, HE LL, LI C. Clinical study of 516 cases of drug-induced liver injury[J]. Baiqiuen Med J, 2019, 17(3): 223-225. DOI: 10.16485/j.issn.2095-7858.2019.03.006.徐庆玲, 何兰兰, 李纯. 516例药物性肝损伤的临床研究[J]. 白求恩医学杂志, 2019, 17(3): 223-225. DOI: 10.16485/j.issn.2095-7858.2019.03.006. [16] ZHANG XY, CHEN HQ, BAI C. Clinical characteristics of drug-related liver injury and its prognostic assessment[J]. Contemp Med, 2019, 25(7): 137-139. DOI: 10.3969/j.issn.1009-4393.2019.07.055.张旭艳, 陈慧群, 白成. 药物性肝损伤的临床特点及其预后评估[J]. 当代医学, 2019, 25(7): 137-139. DOI: 10.3969/j.issn.1009-4393.2019.07.055. [17] ZHANG X. Clinical comparison analysis of drug-induced liver injury by Chinese and Western drugs[J]. China J Phar Economics, 2016, 11(10): 65-67. DOI: 10.12010/j.issn.1673-5846.2016.10.026.张项. 中药与西药所致药物性肝损伤的临床对比分析[J]. 中国药物经济学, 2016, 11(10): 65-67. DOI: 10.12010/j.issn.1673-5846.2016.10.026. [18] LI XY, TANG JT. Epidemiology of drug-related liver injury[J]. J Clin Hepatol, 2021, 37(11): 2510-2514. DOI: 10.3969/j.issn.1001.5256.2021.11.002.李晓芸, 唐洁婷. 药物性肝损伤的流行病学[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 37(11): 2510-2514. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.11.002. [19] WANG JH, GUO HD, KONG JJ. Clinical characteristics of patients with drug-induced liver injury caused by anti-tuberculosis drugs and analysis of their risk factors[J]. J Prac Hepatol, 2020, 23(1): 58-61. DOI: 10.3969/j.issn.1672-5069.2020.01.017.王建辉, 郭红丹, 孔晶晶. 抗结核药物致药物性肝损伤患者临床特点及其危险因素分析[J]. 实用肝脏病杂志, 2020, 23(1): 58-61. DOI: 10.3969/j.issn.1672-5069.2020.01.017. [20] LEE WM. Acetaminophen (APAP) hepatotoxicity-Isn't it time for APAP to go away?[J]. J Hepatol, 2017, 67(6): 1324-1331. DOI: 10.1016/j.jhep.2017.07.005. [21] LAMMERT C, EINARSSON S, SAHA C, et al. Relationship between daily dose of oral medications and idiosyncratic drug-induced liver injury: search for signals[J]. Hepatology, 2008, 47(6): 2003-2009. DOI: 10.1002/hep.22272. [22] LI Z, SU H, LENG J. Analysis of the status of drug-related liver damage at home and abroad[J]. Mil Med J Southeast China, 2007, 169(6): 476-480. DOI: 10.3969/j.issn.1672-271X.2007.06.046.李治, 苏华, 冷静. 国内外药物性肝损害状况分析[J]. 东南国防医药, 2007, 169(6): 476-480. DOI: 10.3969/j.issn.1672-271X.2007.06.046. [23] HU Q, LIU W, SHAO H. Research progress in pharmacological treatment of drug-related liver injury[J]. Chin J Clin Pharmacol Ther, 2016, 21(2): 231-236. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-YLZL201602026.htm胡琴, 刘维, 邵宏. 药物性肝损伤的药物治疗研究进展[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2016, 21(2): 231-236. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-YLZL201602026.htm 期刊类型引用(1)
1. 努尔孜叶·阿布里克木，热娜古丽·努尔，李静，陆晨. Toll样受体9水平与免疫球蛋白A肾病患者临床病理特征及预后关系. 临床军医杂志. 2025(01): 64-68 . 
百度学术其他类型引用(0)
-
下载:
百度学术
