由乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus, HBV）感染所致慢性乙肝迁延不愈及其相关肝脏疾病严重危害国民健康，尤其我国超八成原发性肝癌与乙肝有关。干扰素（Interferon, IFN）是一类有重要生物学功能的多基因家族细胞因子，在机体抗病毒免疫中具有核心作用。自上世纪八十年代以来，重组人干扰素α2a、α2b和相关聚乙二醇修饰体被先后研发和应用于慢性乙肝的治疗，具有疗程有限、病毒抗原清除率高和远期不良事件风险低等优势，然而总体应答率仅约三成。如何提高干扰素应答水平和乙肝治愈率一直是领域内研究重点和难点。

复旦大学基础医学院病原生物学系、教育部/卫健委医学分子病毒学重点实验室袁正宏研究员团队经多年研究，在先前发现肝细胞自身干扰素应答水平与IFN-α抗HBV效果密切相关的基础上，揭示了一种可有效改善干扰素低应答和抗病毒效果高于IFN-α2的人IFN-α亚型，其能够诱导肝内I型和II型IFN通路的协同激活从而高效抑制HBV。相关研究成果近日以“Functional Comparison of IFN-α Subtypes Reveals Potent HBV Suppression by a Concerted Action of IFN-α and -γ Signaling”为题，在线发表于肝病学领域国际学术期刊《Hepatology》。

肝内IFN-α和IFN-γ样通路协同活化是IFN应答和HBV被控制乃至清除的一种特征性基因表达谱式，并且可经IFN-α14亚型有效激活。

根据所结合IFN受体的不同，IFNs一般被分为I（IFN-α/-β等）、II（IFN-γ）和III（IFN-λ）型，其中IFN-α进一步包括13种亚型，研究较多和广泛用于临床的是较早发现的IFN-α2a/b亚型。对于为何有如此多的IFN基因并存于人基因组一直不清楚，先前有研究提示不同IFN亚型的诱生表达及抗病毒效果各异，而某些亚型在进化上可能具有更重要的意义。袁正宏团队结合各种HBV感染模型，通过比较13种人IFN-α亚型，从中鉴定到IFN-α14可高效抑制HBV复制和乙肝表面抗原（HBsAg）与e抗原（HBeAg）的表达，对HBV慢性感染难治愈的“元凶”cccDNA具有显著沉默作用，其抗病毒半数有效抑制浓度（IC50）比IFN-α2低约100倍。

对干扰素信号转导通路和干扰素刺激基因（ISGs）的分析表明IFN-α14相较IFN-α2可更有效地激活I型IFN通路及克服病毒拮抗。此外，IFN-α14被进一步发现可激活原有认知中经由IFN-γ活化的II型IFN通路，而此种I型和II型IFN通路的协同激活可促使不同作用机制的抗病毒分子更广泛、大量的表达，其中鸟苷酸结合蛋白家族成员GBP5被鉴定为一种新的可抑制HBsAg表达的宿主抗HBV因子。鉴于所有I型IFN都经由IFNAR1和IFNAR2组成的I型干扰素受体激活下游信号通路和发挥抗病毒效果，进一步研究发现IFN-α与IFNAR1亚基的亲和力与干扰素抗HBV效果密切相关；而将IFN-α2/-α14与IFNAR1/2结合关键位点的差异氨基酸序列互换后发现IFN-α2突变体具有类似IFN-α14的抗HBV效果。

进一步采用HBV感染的人肝嵌合鼠模型，在模拟人体环境中证实IFN-α14的显著抗HBV效应，且未伴随明显不良反应。结合已有的乙肝病人队列数据，发现肝内IFN-α和-γ样通路协同激活是IFN应答和HBV被控制乃至清除的一种特征性基因表达谱式。

上述研究发现从分子层面加深了对IFN应答机理的认识并提出了优化提升IFN抗病毒效应的新策略，为实现乙肝治愈提供了全新理论及技术基础；此外，拓展了对不同IFN亚型进化意义及生物学功能的认知，为研发广谱抗病毒干扰素制剂提供了新视角和科学依据。

相关研究由国家传染病防治科技重大专项、国家自然科学基金、中德跨区域重大合作项目和中国医学科学院乙肝病毒慢性感染治愈研究创新单元等资助，得到了新加坡分子与细胞生物学研究所（IMCB）人源化小鼠实验室陈清烽研究员以及德国杜伊斯堡埃森大学病毒所、复旦大学附属上海市公共卫生临床中心和附属华山医院等多方面合作者的支持。

复旦大学基础医学院陈捷亮副教授、李亚明博士及IMCB Fritz Lai博士为论文共同第一作者，陈捷亮、陈清烽和袁正宏为论文共同通讯作者。相关成果已申请多项国内外发明专利。