2024年8月，来自中国的Pei-Xin Zhang（安徽医科大学第二附属医院感染科）等人以“Predictive models for functional cure in patients with CHB receiving PEG‑IFN therapy based on HBsAg quantification through meta-analysis”为题，旨在研究HBsAg定量对接受PEG-IFNα治疗的CHB患者HBsAg血清清除率的预测价值。
慢性乙型肝炎(CHB)是一个重要的全球公共卫生问题。根据世界卫生组织(世卫组织)的数据，HBV抗病毒治疗的主要目标是长期有效地抑制HBV DNA复制。理想的治疗终点是持续清除HBsAg。而目前，推荐的CHB一线治疗方案是不确定疗程的核苷类似物(NAs)和有限疗程的PEG-IFNα治疗。NAs通过抑制HBV DNA复制发挥直接抗病毒作用。而PEG-IFNα具有抗病毒和免疫调节作用的双重作用。尽管对PEG-IFNα治疗CHB进行了大量研究，但 目前缺乏针对不同基线状态的CHB人群在接受PEG-IFNα治疗后HBsAg血清清除率或血清转化的特异性预测模型。因此作者对所有相关文献进行系统回顾和荟萃分析，以建立全面的认识，目的是确定基线HBsAg定量对PEG-IFNα治疗后HBsAg清除的预测能力。 该研究的纳入标准是：1、被诊断患有慢性乙型肝炎(CHB)；2、治疗方案包括PEG-IFNα;研究必须涉及至少10名接受PEG-IFNα治疗的患者；3、基线HBsAg定量测量明确使用雅培或罗氏实验室试剂盒或其检测限为0.05IU/ml，单位为IU/ml。排除标准为：1、缺乏基线HBsAg量化数据；2、合并HCV、HDV、HIV或其他感染；3、有确诊的肝癌、肝移植史或化疗史；4、确认有乙型肝炎抗病毒药物耐药史；5、治疗方案包括新型抗病毒药物，如核酸聚合物(NAP)、siRNA药物(例如VIR-2218)或PEG-IFNα和NAs以外的其他药物。研究结局为主要疗效终点为EOT和EOF时的HBsAg清除率，次要疗效终点为治疗过程中不同时间点的HBsAg水平。根据EOT或EOF时HBeAg血清转化的发生情况，将受试者分为血清转化组(EC)和非血清转化组(NEC)。同样，根据HBsAg清除的发生情况，将受试者分为HBsAg清除组(SL)和非HBsAg清除组(NSL)。作者首先通过根据基线HBeAg状态、treatment-naïve/治疗经历状态、治疗方案和有无肝硬化等因素，从各种研究中合并了48/72周的HBsAg清楚率。随后，进行了基于基线HBsAg定量的亚组分析，旨在确定不同亚组中HBsAg清除率是否仍然受到基线HBsAg水平的影响。最后，采用R软件的ggplot2和mgcv包，对基线HBsAg定量与EOT/EOF时相应的HBsAg清除率进行了拟合程序。此外，作者还评估了其他变量如患者年龄、基线ALT和HBVDNA水平对HBsAg清除率大小的影响。 共有来自全球不同地区的102项研究被纳入，其中共有13221名参与者，其中9283名(70.2%)为男性。在这些参与者中，10,829人接受了PEG-IFNα治疗，其中7793人(72.0%)为男性。研究发现在EOT(48周)时，较高的基线HBsAg水平与较低的HBsAg清除率相关，R-sq = 0.723, p < 0.001。当基线HBsAg水平低于3.5 log IU/ml时，HBsAg清除率与基线HBsAg水平呈负相关。然而，当基线HBsAg水平高于3.5 log IU/ ml时，随着基线HBsAg水平的增加，HBsAg清除率没有显著变化。在EOF(72周)时，基线HBsAg定量和HBsAg清除率之间也观察到类似的趋势。作者使用ggplot2包通过可视化获得了具体结果。分析显示，基线HBsAg水平为100、500、1500和10,000IU/ml时，EOF HBsAg清除率分别为53.9% (95% CI40.4-66.8%)、32.1% (95% CI 24.8-38.7%)、14.2%(95% CI 9.8-18.8%) 和 7.9% (95% CI 4.2-11.8%)。当然与EOT(48周)相比，EOF(72周)的HBsAg清除率略高，而对PEG - IFNα治疗后影响HBsAg清除的其他因素包括患者年龄、基线ALT、HBV DNA水平分析显示，大多数接受PEG-IFNα治疗的患者(70/ 86,81.4%)年龄分布在25-45岁。年龄与HBsAg清除率呈非线性关系(RMSE = 14.6,R2= 0.207,p= 0.034)，呈“W”型关系。大多数患者(78/86,90.7%)的基线ALT水平在0.5 ×ULN和5 ×ULN之间。无论患者的基线ALT水平是否正常或轻度升高，HBsAg清除率的可能性几乎没有差异，HBsAg清除率小于25.0%。患者基线HBV DNA水平与HBsAg清除率呈负相关(R-sq = 0.086, p = 0.0047)。此外，与血清无转换组（NEC组）相比，有血清转换组（EC组）表现出快速且持续的HBsAg水平下降，EC组中，HBsAg水平持续下降，直到72周，随后略有上升。在治疗24周时，观察到HBsAg显著降低，降低约1.0 log IU/ml。NEC组中，HBsAg水平在48周后反弹，并且在整个治疗期间下降是逐渐和均匀的，仅降低0.5 log IU/ml。这在HBsAg损失组(SL)和非HBsAg损失组相比得到了类似的结果：SL组中，在整个治疗和随访期间HBsAg水平持续下降。治疗的前36周内，HBsAg的下降幅度最大且最一致，几乎呈线性趋势，最初36周治疗期间，HBsAg平均每12周降低约1.0 log IU/ml。第48周至第72周下降更为明显，下降了0.8 log IU/ml。NSL组中，HBsAg水平下降较慢且较小，每12周平均下降约0.1-0.3 log IU/ml。在48周达到最低点后，HBsAg水平略有反弹，然后再次下降。而与HBeAg阴性患者相比，HBeAg阳性患者接受PEG-IFNα治疗后的HBsAg清除率略低；在分层分析后，发现无论HBeAg状态如何，都观察到一致的趋势:较低的基线HBsAg水平与较高的HBsAg清除概率相关。相比之下，先前治疗的患者的HBsAg清除率与未接受治疗的患者相比，接受过PEG-IFNα治疗的患者比初治的患者HBsAg清除的可能性更高；而PEG - IFNα单药与PEG - IFNα联合治疗的HBsAg清除率相比，前者的HBsAg清除率更高；当然，无论是接受PEG-IFNα单药治疗还是PEG-IFNα联合NAs治疗，较低的基线HBsAg水平与较高的HBsAg清除率相关。
总之，本文章通过meta分析方法建立了接受PEG-IFNα治疗的CHB患者功能治愈结果的预测模型。该模型主要依赖于定量基线HBsAg水平，同时纳入基于HBeAg状态、肝硬化存在和治疗期间HBsAg降低率等因素的调整。所开发的模型具有重要的临床效用和实用价值。
摘译自ZHANG PX, TANG QQ, ZHU J, et al. Predictive models for functional cure in patients with CHB receiving PEG-IFN therapy based on HBsAg quantification through meta-analysis[J]. Hepatol Int, 2024, 18(4): 1110-1121. DOI: 10.1007/s12072-024-10666-6.
（吉林大学第一医院肝胆胰内科 曹晓旋 金清龙 报道）
