慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物临床试验技术指导原则（2018年）

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发布日期：2018-02-09

来源：CFDA官网

制定者：国家食品药品监督管理总局(CFDA)

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慢性乙型肝炎是我国最常见的慢性传染性疾病之一，发病率较高、具有传染性、预后差、治愈困难，其长期并发症包括肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌等，已成为一个重要的公共卫生问题。根据我国2015年新版《慢性乙型肝炎防治指南》，慢性乙肝临床治疗目标为：最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒（HBV）复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌（HCC）及其并发症的发生，从而改善患者的生活质量和延长存活时间。这也是慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物新药研发的目标。作为新药，同时还应具备安全性及依从性良好、耐药屏障高、疗效持久、停药后疾病不复发等特点。目前认为有效的抗乙肝病毒治疗是控制慢性乙型肝炎及其进展阶段的一项重要干预措施，但目前可获得的治疗达到临床治愈或临床理想的治疗终点尚有困难，存在未被满足的临床需求。慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物临床试验的目的就是在评价新药的抗病毒疗效基础上，观察其延缓慢性乙型肝炎疾病进展的有效性及安全性，并判断药物治疗对疾病转归和结局（如减少肝硬化、肝功能失代偿、肝细胞癌以及因HBV相关性肝病死亡）的影响。由于上市前临床试验的周期、受试人群范围和数量存在局限性，在临床试验中以疾病的转归和结局作为主要研究终点难以实现。因此应根据慢性乙型肝炎的临床治疗学原则和新药的机制选择与理想的主要终点最相关的疗效指标作为临床试验的主要评价指标，并确定足够长的试验疗程，才能对新药的疗效和安全性做出客观的评价。同时，由于现有治疗慢性乙型肝炎药物的长期疗效存在一定的局限性和不足，新机制、新靶点药物的临床研究方法也需要进一步探讨，包括研究人群、应答指标、疗程、研究主要终点、治疗终点、巩固治疗时间、停药后随访、治疗中的耐药监测和联合治疗的方案等。因此在新药临床试验设计时应对这些问题重点加以考虑。本指导原则对新药临床试验的设计及需要重点关注的问题进行了讨论，旨在为治疗慢性乙型肝炎新药临床试验的设计、实施和评价提供一般性的技术指导。对本指导原则的理解首先要基于临床试验的一般要求，包括相关法规的规定和《药物临床试验质量管理规范》以及业已发布的其他相关临床试验技术指导原则。本指导原则属于建议性的，不作为新药上市注册的强制性要求。随着医学科学和医疗实践的发展，疾病诊断、治疗的手段会不断改进，药物临床试验的设计评价方法也会随之更新。因而，本指导原则的观点为阶段性的，如果随着医学科学的发展出现了更加科学合理和公认的方法，也可以采用，但需要提供相关依据。本指导原则主要适用于国内外均未上市的慢性乙型肝炎抗病毒创新性药物，不适用于乙型肝炎的辅助治疗用药和预防用药。