非酒精性脂肪肝（NAFLD）是西方国家最常见的肝脏疾病，目前尚无有效的治疗方法。NAFLD的特征是肝细胞内脂肪酸以脂滴（LD）的形式异常积聚。最近，有研究表明肝脏LD的降解是一种新的吞噬方式，即脂质吞噬来完成的。然而，控制肝脏脂肪吞噬的分子机制尚不清楚。我们旨在确定调节肝脏脂质吞噬的关键分子及其在NAFLD中的重要性。
我们分析了LD在体外（成纤维细胞和原代小鼠肝细胞）、在体和离体（小鼠和人肝切片）的形成和降解，并重点研究了自噬主调节器雷帕霉素复合物1（mTORC1）哺乳动物靶点和LD涂层蛋白Plin3在这些过程中的作用。我们发现在所有实验环境下，肝脏油酸超载时，自噬机制被招募到LD。这导致脂质吞噬过程的激活，该过程被Plin3使用RNA干扰所清除。此外，Plin3直接与自噬蛋白Fip200和Atg16L相互作用，提示Plin3作为对接蛋白发挥作用或参与自噬体的形成以激活脂质吞噬。最后，我们发现mTORC1是通过将Plin3磷酸化来促进LD降解。
这些结果表明，mTORC1通过依赖于Plin3磷酸化的机制调节肝脏脂质吞噬。我们认为，刺激这一途径可以增强肝细胞的吞噬功能，保护肝脏免受脂质介导的毒性，从而为NAFLD的治疗提供了一种新的策略。
摘译自GARCIA-MACIA M, SANTOS-LEDO A, LESLIE J, et al. An mTORC1-Plin3 pathway is essential to activate lipophagy and protects against hepatosteatosis[J]. Hepatology, 2021. DOI: 10.1002/hep.32048. [Epub ahead of print].
(吉林大学第一医院感染病中心肝病科 李想 胡玉琳 报道)
