四川大学华西医院普外科肝脏外科病房/研究室曾勇团队于2024年3月在Cancer Research发表文章“Whole-genome DNA methylation profiling of intrahepatic cholangiocarcinoma reveals prognostic subtypes with distinct biological drivers”。本研究通过基于大规模肝内胆管细胞癌患者的重亚硫酸盐测序数据，在全基因组层面鉴定出具有不同DNA甲基化特征的患者亚群，并筛选出了新的表观遗传学致癌分子。

肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, iCCA)是第二常见的原发性肝癌。虽然针对iCCA基因组特征的研究已为治疗具有FGFR2突变和IDH1/2突变的肿瘤提供了靶向治疗策略，但仅有少数患者能从这些策略中受益。近年来，DNA甲基化变异作为肿瘤中重要的表观遗传学特征，已被多项研究证明成其作为潜在的诊断和预后生物标志物的可能。然而，目前对于iCCA的DNA甲基化研究存在纳入样本少、精度低的问题，导致相关部分的研究进展缓慢。 为解决以上难题，我们前期与复旦大学附属中山医院高强教授团队、天津市肿瘤医院陈璐教授团队合作，通过纳入来自四川大学华西医院、复旦大学附属中山医院以及天津市肿瘤医院的iCCA患者，并结合全基因组重亚硫酸盐测序（Whole Genome Bisulfite Sequencing, WGBS），建立了国际首个基于大规模患者人群（n=331）的 iCCA 全基因组甲基化图谱，为从单碱基层面展示iCCA的DNA甲基化水平提供了充足的数据支撑。同时，我们结合患者的基因组、转录组、蛋白质组以及临床数据，证明iCCA人群中存在四种不同的DNA甲基化亚型(S1-S4)，这些亚型表现出不同的预后结局。其中，S1亚型是IDH1/2突变特异性亚型，具有中等的生存率。S2亚型的甲基化水平最低，突变负荷最高，显示出与细胞周期/DNA复制相关的基因高表达。S3亚型则表现为患者间高度的肿瘤免疫微环境异质性、碳水化合物代谢相关的基因高表达和KRAS基因突变富集。S2和S3亚型的患者生存时间最短。而S4亚型在4中亚型中具有最佳预后，其全基因组DNA甲基化水平与正常细胞相当，且具有最高的FGFR2融合基因/BAP1突变频率和最高的DNA拷贝数变异负荷。进一步通过整合iCCA患者的WGBS、转录组及蛋白质组数据，我们发现GBP4启动子区域DNA去甲基化是S2和S3亚型中普遍存在的表观致癌因子，参与调节iCCA的增殖、迁移和侵袭。

综上，这项研究通过全基因组DNA甲基化手段，为相关领域研究者提供了一个可从单碱基层面了解iCCA基因组DNA甲基化特征的大规模数据库，为进一步从表观遗传学层面挖掘iCCA的生物学特征及潜在治疗靶点提供了可能，并为iCCA的治疗和预后评估提供了新的思路和方法。

摘译自LIAO H, CHEN X, WANG H, et al. Whole-Genome DNA methylation profiling of intrahepatic cholangiocarcinoma reveals prognostic subtypes with distinct biological drivers[J]. Cancer Res, 2024, 84(11): 1747-1763. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-23-3298. 

 转自 华西医学时间