四川大学华西医院消化疾病研究室高锦航/唐承薇团队于2024年5月在Journal of Hepatology发表文章“Angiocrine signaling in sinusoidal homeostasis and liver diseases”（扫描二维码阅读原文）。本文总结了血管分泌通路在肝血窦内稳态和肝脏疾病发生发展中的作用，提出肝血窦内皮细胞（liver sinusoidal endothelial cells，LSECs）损伤导致的肝血窦失稳态是肝脏疾病进展的关键，认为保护LSECs是肝脏疾病治疗的新思路。
肝血窦是肝脏的终末毛细血管。在生理状态下，肝血窦内的LSECs、肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSCs）、库普弗细胞（Kupffer cells，KCs）和肝细胞等通过交互作用维持正常的肝脏功能，称为肝血窦内稳态。血管内皮细胞可通过血管分泌通路分泌调节因子，进而影响细胞和组织相关微环境。LSECs是肝脏独有的一种具有窗孔结构、基底膜缺失的特化内皮细胞。胃肠道来源的炎性因子和毒物经门静脉入肝时，LSECs是它们接触肝脏的第一道防线。在各种病因刺激下，LSECs受损并发生毛细血管化，血管分泌通路也随之紊乱，导致肝血窦失稳态和各种肝脏疾病的发生发展。因此，LSECs及其介导的血管分泌通路可能是恢复肝血窦内稳态、治疗肝脏疾病的关键细胞和新靶点。本文全面综述了LSECs介导的血管分泌通路在多种肝脏疾病中的新进展及潜在治疗方法。 本文通过扫描电镜图片展示了正常和损伤的LSECs及肝血窦的结构，提示LSECs窗孔消失和毛细血管化的改变可引起肝血窦排列紊乱等失稳态事件发生。LSECs在肝脏中有分区分布的特征，根据其表面分子标志可分为门静脉周围LSECs、中间区LSECs和中央静脉周围LSECs。 LSECs是维持肝血窦内稳态的核心，在生理状态下，LSECs可维持HSCs的静息状态，影响KCs的分布，通过减少淋巴细胞激活维持免疫耐受。当肝脏受到各种致病因素刺激时，LSECs表型和功能的改变会引起血管分泌通路异常，减少血管保护因子分泌并增加促毛细血管化分子分泌，引起LSECs与肝内驻留和募集细胞间的交互作用异常，导致肝血窦失稳态，最终引发肝再生障碍、酒精相关肝病、代谢相关脂肪性肝病、自身免疫性肝炎、肝硬化、门静脉高压和门静脉血栓等多种肝脏疾病的发生。 肝脏再生和损伤修复障碍是肝切除和肝移植面临的重大问题，LSECs通过分泌Wnt、HGF、Ang-2等分子调节肝细胞增殖并维持肝血窦内稳态，从而在肝再生的不同阶段发挥重要作用。在急性或轻度肝损伤时，LSECs表达的Wnt、VEGFR、CXCR7等分子促进肝细胞和LSECs再生；但在慢性肝损伤时，LSECs表达的CXCR4则激活HSCs，导致修复障碍，引起肝纤维化。此外，血流对LSECs的剪切应力改变以及衰老的LSECs也会影响肝脏再生，说明LSECs介导的血管分泌通路在肝脏再生与修复中有重要作用。然而，控制这些血管分泌通路的起始和终止信号以及平衡肝再生和肝纤维化的关键信号通路尚不清楚，值得后续研究深入探索。 酒精摄入和代谢异常会引起LSECs损伤和血管分泌通路紊乱，导致脂质合成和运输功能异常，甘油三酯、胆固醇等在肝细胞内堆积，最终引起酒精相关肝病和代谢相关脂肪性肝病的发生，其中的潜在机制可能有：①LSECs中Notch信号通路的激活引起的NO产生减少，导致脂肪生成增加，损害脂质氧化；②具有促炎表型的LSECs表达大量趋化因子和粘附分子，促进肝脏炎症的进展。 肝硬化是多种慢性肝病的终末期阶段，门静脉高压是肝硬化的常见并发症。在慢性肝损伤时，LSECs广泛分泌促纤维化因子，诱导HSCs的激活、迁移和收缩，同时分泌CXCL1和CCL2等促炎因子诱导中性粒细胞和单核/巨噬细胞等炎症细胞浸润，最终促进肝纤维化进展（图3）。随着肝硬化的进展，受损的LSECs高表达ET-1等收缩血管分子，而扩血管分子NO等释放减少，导致肝内血管阻力和剪切应力增加，引起门静脉高压；另一方面，肝硬化会导致肝脏硬度增加，促进LSECs募集中性粒细胞，引起肝脏微血栓形成，进而加重门静脉高压。
综上，LSECs是入肝血流中的损伤因素接触肝脏的第一道防线，LSECs及其介导的血管分泌通路是维持肝血窦内稳态的重要基础，而LSECs损伤及血管分泌通路紊乱可能是导致多种肝脏疾病发生发展的关键因素。当前，靶向LSECs及其介导的血管分泌通路的药物多处于临床前阶段；未来，能够调节LSECs功能及其介导血管分泌通路的现有临床药物可为肝脏疾病的临床治疗提供新思路。
摘译自GAO J, LAN T, KOSTALLARI E, et al. Angiocrine signaling in sinusoidal homeostasis and liver diseases[J]. J Hepatol, 2024. DOI: 10.1016/j.jhep.2024.05.014. [Epub ahead of print].
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