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Clinical effect of tenofovir disoproxil in treatment of chronic hepatitis B and its effect in blocking mother-to-child transmission of chronic hepatitis B during early pregnancy
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摘要: 目的探讨慢性乙型肝炎（CHB）妇女妊娠早期使用替诺福韦酯（TDF）抗病毒的疗效及母婴阻断有效性。方法选择2014年7月-2016年12月在南昌第九医院门诊及住院的CHB孕妇164例及其分娩的新生儿为观察对象,按患者意愿分为治疗组（n=80,孕妇在妊娠早期予以TDF 300 mg/d,并在妊娠结束后按照CHB的抗病毒处理原则进行治疗）和对照组（n=84,不接受抗病毒治疗）。2组婴儿出生后均接受乙型肝炎免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗。观察孕期肝、肾功能,电解质、心肌酶谱,血、尿常规,HBV血清标志物、HBV DNA的变化及不良反应。检测婴儿出生时、6个月及12个月时HBs Ag、HBV DNA,评价新生儿HBV感染情况、生长发育情况及并发症,并进行Apgar评分。计量资料2组间比较采用t检验;计数资料2组间比较采用χ2检验。结果治疗组与对照组ALT复常率、HBV DNA阴转率在妊娠18、24和36周的比较差异均有统计学意义（ALT复常率:χ2值分别为19. 145、24. 990、36. 414,P值均<0. 001; HBV DNA阴转率:χ<...Abstract: Objective To investigate the antiviral effect of tenofovir disoproxil ( TDF) in women with chronic hepatitis B ( CHB) and its effect in blocking mother-to-child transmission of CHB during early pregnancy. Methods A total of 164 pregnant women who were diagnosed with CHB in Nanchang Ninth Hospital from July 2014 to December 2016 were enrolled, and their neonates were also enrolled as subjects. According to their will, the patients were divided into treatment group with 80 patients and control group with 84 patients. The patients in the treatment group were given TDF 300 mg/d during early pregnancy, followed by antiviral therapy for CHB after delivery, and those in the control group did not receive antiviral therapy. All neonates were given hepatitis B immunoglobulin and hepatitis B vaccine after birth.The changes in liver and renal function, electrolytes, myocardial zymogram, routine blood and urine test results, HBV serum markers, and HBV DNA were observed, and adverse reactions were recorded. HBsAg and HBV DNA were measured for infants at birth and at 6 and 12 months after birth; HBV infection, growth and development, and complications were evaluated, and Apgar score was determined. The t-test was used for comparison of continuous data between two groups, and the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. Results There were significant differences between the treatment group and the control group in alanine aminotransferase ( ALT) normalization rate, and HBV DNA clearance rate at 18, 24, and 36 weeks of pregnancy ( ALT normalization rate: χ2= 19. 145, 24. 990, and 36. 414, all P < 0. 001; HBV DNA clearance rate: χ2= 75. 526, 107. 412, and 38. 138, all P < 0. 001) . The infants were evaluated at birth and at 6 and 12 months, and there were significant differences between the treatment group and the control group in HBsAg positive rate ( χ2= 6. 089, 5. 074, and 5. 074, all P < 0. 05) and HBV DNA positive rate ( χ2= 5. 074, P < 0. 05) . There was no significant difference in Apgar score between the two groups ( P > 0. 05) , and their growth and development indices were within normal ranges. Conclusion TDF administration in early pregnancy can help with the recovery of liver function and is safe and effective in blocking the mother-to-child transmission of HBV.
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Key words:
- hepatitis B, chronic /
- pregnancy /
- pregnancy women /
- tenofovir /
- therapeutics
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肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是全球第六大常见肿瘤和我国第二大癌症死亡原因，早期发现、及时采取有效的治疗是改善患者生存预后的重要手段[1-2]。射频消融术(radiofrequency ablation，RFA)在早期肝癌特别是直径≤2 cm的患者中的疗效与手术切除相当，是不能切除的早期肝癌患者的首选治疗方法[3-6]。许多临床和实验研究[7-8]表明，全身炎症反应在肿瘤的进展中发挥重要作用。近年来，多项研究[9-11]证实了全身炎症标志物包括中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)、红细胞分布宽度/淋巴细胞比值(red blood cell distribution width-to-lymphocyte ratio, RLR)、淋巴细胞/单核细胞比值(lymphocyte-to- monocyte ratio, LMR)等在包括HCC在内的恶性肿瘤和肝衰竭预后中的作用。本研究旨在探讨术前全身炎症标志物NLR、RLR及LMR在早期小肝癌RFA后预后中的价值。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选取2011年9月—2020年12月在天津市第二人民医院行RFA的132例初诊HCC患者。HCC的诊断及分期符合《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》[2]，基于动态增强MRI/CT、超声造影等2种或以上影像学支持，具体表现为动脉期病灶明显强化，门静脉期和/或平衡期病灶强化低于肝实质即“快进快出”的肝癌典型特征，伴或不伴AFP水平升高。纳入标准：(1)单个病灶直径≤3 cm；(2)巴塞罗那临床(BCLC)分期为0/A期；(3)不适合手术切除或者患者拒绝手术切除治疗；(4)接受RFA作为首次治疗。排除标准：(1)Child-Pugh分级为C级；(2)合并其他恶性肿瘤或严重心脑血管病等；(3)2周内服用过抗炎药物；(4)随访资料不全或围术期死亡；(5)随访时间＜3个月。
1.2 研究方法
收集RFA前1周内的数据。一般资料：性别、年龄、BMI；病因学资料：HBV、HCV、代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)和乙醇摄入等；实验室指标：血常规、肝功能、肾功能、AFP等；影像学资料：CT、磁共振成像(MRI)、腹部彩超、超声造影等。
1.3 RFA方案
在超声引导下经皮射频消融。严格按照《2011 CSLC/CSCO/CMA肝癌射频消融治疗规范的专家共识》流程进行。患者在穿刺部位接受2%盐酸利多卡因治疗，并静脉滴注50 mg盐酸哌替啶与50 mL 5%葡萄糖水混合。手术过程中持续监测心血管和呼吸系统。对于所有肿瘤，消融边缘至少应达到肿瘤边缘以外5 mm。完全消融定义为肝脏动态增强MRI/CT或超声造影提示肿瘤所在区域为低密度(超声表现为高回声)，动脉期无强化。术后28 d复查动态增强MRI/CT及动脉造影评估肿瘤是否完全消融。对于未完全消融者再次消融，直至肿瘤完全反应。
1.4 患者随访
本研究的目标事件为无复发生存(recurrence free survival, RFS)和总生存(overall survival，OS)。RFS时间定义为从RFA术后到首次复发或死亡之间的时间。OS定义为从RFA术后到患者死亡或随访截止日期之间的时间。完全消融后，患者前2年内，每3个月复查1次AFP及动态增强MRI/CT、超声造影等，之后每半年监测1次上述指标，如动态增强MRI/CT和/或超声造影提示原病灶周围或者肝内远处出现动脉期异常强化影，门脉期及平衡期密度降低，伴或不伴AFP升高，考虑肿瘤复发，记录复发肿瘤的位置、数目、大小、有无血管侵犯等。通过多学科会诊综合评估患者情况，给予针对肝癌复发的相关治疗。治疗后继续随访，直至患者死亡或研究截止日期2021年6月30日。
1.5 统计学方法
采用SPSS 22.0软件及R语言4.0.3进行统计分析。计数资料组间比较采用χ2检验。运用X-tile工具以5年生存率及RFS率为结局事件，采用“枚举法”确定NLR、RLR和LMR的最佳截断值[12]。使用Kaplan-Meier方法绘制生存曲线，并采用log-rank检验比较复发及生存的组间差异。单因素分析采用log-rank检验，将log-rank检验分析中具有统计学意义的因素纳入多因素Cox回归分析以确定RFS率与OS率的危险因素，计算风险比(HR)及其95%CI。P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料
132例患者中男性96例，平均年龄(58.50±9.66)岁。利用患者数据对5年OS和RFS进行X-tile分析，确定NLR、RLR和LMR的最佳截断值分别为4.1、18.3和6(图 1~3)。根据NLR、RLR、LMR分组与OS及RFS的相关性，将NLR、RLR及LMR按积分计算(表 1)，根据N-R-L评分的得分情况将患者分为3组：N-R-L 0分组，N-R-L 1分组和N-R-L 2分组，并将其作为OS和RFS的预后指标。3组患者Child-Pugh分级、Alb比较差异均有统计学意义(P值均＜0.05)(表 2)。
图 1 对患者5年OS和RFS进行X-tile分析以确定NLR的最佳截断值注：a，OS面板图；b，OS人数分布直方图；c，NLR组OS比较；d，RFS面板图；e，RFS人数分布直方图；f，NLR组RFS比较。Figure 1. X-tile analysis of 5-year OS and RFS was performed to determine the best cutoff value of NLR
图 2 对患者5年OS和RFS进行X-tile分析以确定RLR的最佳截断值注：a，OS面板图；b，OS人数分布直方图；c，RLR组OS比较；d，RFS面板图；e，RFS人数分布直方图；f，RLR组RFS比较。Figure 2. X-tile analysis of 5-year OS and RFS was performed to determine the best cutoff value of RLR
图 3 对患者5年OS和RFS进行X-tile分析以确定LMR的最佳截断值注：a，OS面板图；b，OS人数分布直方图；c，LMR组OS比较；d，RFS面板图；e，RFS人数分布直方图；f，LMR组RFS比较。Figure 3. X-tile analysis of 5-year OS and RFS was performed to determine the best cutoff value of LMR表 1 N-R-L评分的计分及分组方式Table 1. Scoring and grouping of N-R-L score变量 得分 NLR ＜4.1 0 ≥4.1 1 RLR ＜18.3 0 ≥18.3 1 LMR ＜6 0 ≥6 1 N-R-L NLR+RLR+LMR=0 0 NLR+RLR+LMR=1 1 NLR+RLR+LMR=2 2 注：N-R-L，NLR、RLR和LMR三项评分之和。 表 2 术前N-R-L分组患者的临床特征Table 2. Clinical characteristics of patients in preoperative N-R-L group临床特征 N-R-L 0分组(n=92) N-R-L 1分组(n=29) N-R-L 2分组(n=11) χ2值 P值 性别[例(%)] 0.545 0.762 男 66(71.7) 21(72.4) 9(81.8) 女 26(28.3) 8(27.6) 2(18.2) 年龄[例(%)] 0.371 0.831 ＜60岁 48(52.2) 17(58.6) 6(54.5) ≥ 60岁 44(47.8) 12(41.4) 5(45.5) BMI[例(%)] 2.024 0.363 ＜24 kg/m2 42(45.7) 9(31.0) 5(45.5) ≥24 kg/m2 50(54.3) 20(69.0) 6(54.5) Child-Pugh分级[例(%)] 10.992 0.001 A级 81(88.0) 26(89.7) 4(36.4) B级 11(12.0) 3(10.3) 7(63.6) BCLC分期[例(%)] 3.640 0.056 0期 18(19.6) 3(10.3) 0 A期 74(80.4) 26(89.7) 11(100) 肿瘤直径[例(%)] 3.876 0.144 ＜2 cm 53(57.6) 17(58.6) 3(27.3) ≥2 cm 39(42.4) 12(41.4) 8(72.7) HBV感染[例(%)] 1.601 0.449 否 22(23.9) 5(17.2) 4(36.4) 是 70(76.1) 24(82.8) 7(63.6) HCV感染[例(%)] 1.029 0.598 否 76(82.6) 22(75.9) 8(71.7) 是 16(17.4) 7(24.1) 3(27.3) MAFLD[例(%)] 0.367 0.832 否 56(60.9) 16(55.2) 7(63.6) 是 36(39.1) 13(44.8) 4(36.4) AFP[例(%)] 1.266 0.531 ＜15 ng/mL 59(64.1) 21(72.4) 6(54.5) ≥15 ng/mL 33(35.9) 8(27.6) 5(45.5) ALBI分级[例(%)] 2.845 0.092 1级 54(58.7) 16(55.2) 5(45.4) 2级 36(39.1) 13(44.8) 3(27.3) 3级 2(2.2) 0 3(27.3) TBil[例(%)] 0.904 0.636 ≤20 μmol/L 55(59.8) 16(55.2) 5(45.5) ＞20 μmol/L 37(40.2) 13(44.8) 6(54.5) Alb[例(%)] 5.699 0.017 ≥35 g/L 82(89.1) 23(79.3) 7(63.6) ＜35 g/L 10(10.9) 6(20.7) 4(36.4) ALT[例(%)] 0.109 0.741 ≤50 U/L 76(82.6) 28(96.6) 7(63.6) ＞50 U/L 16(17.4) 1(3.4) 4(36.4) AST[例(%)] 1.572 0.456 ≤40 U/L 71(77.2) 24(82.8) 7(63.6) ＞40 U/L 21(22.8) 5(17.2) 4(36.4) MELD评分[例(%)] 3.022 0.221 ＜9分 65(70.7) 18(62.1) 5(45.5) ≥9分 27(29.3) 11(37.9) 6(54.5) 注：ALBI分级，白蛋白-胆红素分级。 2.2 RFA术后的复发和生存
中位随访时间为34个月(5~111个月)。所有患者的1、3和5年RFS率分别为64.3%、40.0%和21.5%，中位RFS为26个月；1、3和5年OS率分别为97.6%、82.1%和69.8%。N-R-L 0分组、N-R-L 1分组和N-R-L 2分组的1、3和5年RFS率分别为76.9%、52.5%、33.3%，42.9%、13.1%、0和11.1%、0、0(χ2=35.345，P＜0.000 1)(图 4)；3组的1、3和5年OS率分别为100%、96.3%、90.7%，96.6%、60.4%、41.3%和81.8%、46.8%、15.6%(χ2=38.460，P＜0.000 1)(图 4)。N-R-L 0分组、N-R-L 1分组和N-R-L 2分组的中位RFS分别为38个月、10个月和5个月，组间差异有统计学意义(χ2=35.345，P＜0.000 1)。
图 4 RFA术后N-R-L分组的RFS率和OS率比较Figure 4. Comparison of RFS and OS in N-R-L group after RFA2.3 RFS率的预测因素
对患者RFA术前相关指标进行单因素及多因素分析，以确定RFS率的预测因素(表 3)。log-rank检验结果显示，男性、Child-Pugh B级、肿瘤直径≥2 cm、TBil＞20 μmol/L、Alb＞35 g/L、ALBI分级2/3级以及N-R-L评分1/2分与RFS率显著相关(P值均＜0.05)。进一步行多因素Cox回归分析结果表明，肿瘤直径≥2 cm(HR=2.10, 95%CI: 1.28~3.43，P=0.003)、N-R-L评分1分(HR= 3.14, 95%CI: 1.81~5.46，P＜0.000 1)以及N-R-L评分2分(HR=2.61, 95%CI: 1.06~6.42，P=0.037)是RFS率的独立预测因素(P值均＜0.05)。
表 3 Cox回归分析RFS率的影响因素Table 3. Results of RFS by Cox regression analysis变量 单因素分析 多因素分析 HR(95%CI) P值 HR(95%CI) P值 性别(男/女) 1.97(1.14~3.40) 0.015 1.55(0.87~2.76) 0.136 BMI(≥24 kg/m2/＜24 kg/m2) 1.22(0.77~1.92) 0.402 MAFLD(是/否) 1.03(0.65~1.61) 0.916 Child-Pugh分级(B级/A级) 2.58(1.50~4.45) 0.001 1.28(0.56~2.91) 0.564 肿瘤直径(≥2 cm/＜2 cm) 2.28(1.43~3.62) 0.001 2.10(1.28~3.43) 0.003 BCLC分期(A期/0期) 2.06(0.89~4.75) 0.090 ALT(＞50 U/L/≤50 U/L) 1.41(0.78~2.57) 0.260 AST(＞40 U/L/≤40 U/L) 1.63(0.98~2.70) 0.058 TBil(≤20 μmol/L/＞20 μmol/L) 1.69(1.07~2.65) 0.024 1.60(0.96~2.67) 0.074 Alb(＜35 g/L/≥35 g/L) 2.45(1.45~4.12) 0.001 1.01(0.44~2.32) 0.974 AFP(＞400 ng/mL/≤400 ng/mL) 0.81(0.33~2.01) 0.650 ALBI分级(ref: 1级) 2级 1.25(0.79~2.00) 0.341 0.92(0.49~1.70) 0.781 3级 4.15(1.61~10.70) 0.003 1.91(0.48~7.59) 0.356 MELD评分(＞9分/≤9分) 1.44(0.91~2.28) 0.124 N-R-L得分(ref: 0分) 1分 3.13(1.89~5.20) ＜0.000 1 3.14(1.81~5.46) ＜0.000 1 2分 4.99(2.40~10.37) ＜0.000 1 2.61(1.06~6.42) 0.037 2.4 OS率的预测因素
表 4总结了RFA术后OS率的预测因素。log-rank检验结果提示Child-Pugh B级、肿瘤直径≥2 cm、TBil＞20 μmol/L、Alb＞35 g/L、ALBI分级2/3级以及N-R-L评分1/2分与OS显著相关。多因素Cox回归结果表明，肿瘤直径≥2 cm(HR=3.67, 95%CI: 1.58 ~ 8.52，P=0.002)、N-R-L评分1分(HR=8.27, 95%CI: 3.15 ~ 21.71，P＜0.000 1)以及N-R-L评分2分(HR=14.59, 95%CI: 3.96 ~ 53.78，P＜0.000 1)是OS率的独立预测因素。
表 4 Cox回归分析OS率的影响因素Table 4. Results of OS by Cox regression analysis变量 单因素分析 多因素分析 HR(95%CI) P值 HR(95%CI) P值 性别(男/女) 2.17(0.88~5.33) 0.093 BMI(≥24 kg/m2/＜24 kg/m2) 1.64(0.78~3.44) 0.191 MAFLD(是/否) 1.20(0.58~2.51) 0.620 Child-Pugh分级(B级/A级) 3.54(1.52~8.25) 0.003 0.99(0.28~3.52) 0.987 肿瘤直径(≥2 cm/＜2 cm) 2.89(1.36~6.14) 0.006 3.67(1.58~8.52) 0.002 BCLC分期(A期/0期) 1.10(0.33~3.63) 0.880 ALT(＞50 U/L/≤50 U/L) 1.21(0.46~3.17) 0.705 AST(＞40 U/L/≤40 U/L) 1.30(0.58~2.94) 0.530 TBil(≤20 μmol/L/＞20 μmol/L) 2.27(1.08~4.76) 0.030 1.97(0.82~4.77) 0.132 Alb(＜35 g/L/≥35 g/L) 3.49(1.58~7.74) 0.002 1.36(0.36~5.09) 0.649 AFP(＞400 ng/mL/≤400 ng/mL) 1.35(0.41~4.50) 0.621 ALBI分级(ref: 1级) 2级 1.67(0.78~3.56) 0.184 0.97(0.35~2.65) 0.950 3级 12.94(2.55~65.68) 0.002 2.11(0.25~17.94) 0.495 MELD评分(＞9分/≤9分) 1.59(0.75~3.33) 0.224 N-R-L得分(ref: 0分) 1分 6.92(2.82~17.00) ＜0.000 1 8.27(3.15~21.71) ＜0.000 1 2分 13.50(4.68~38.91) ＜0.000 1 14.59(3.96~53.78) ＜0.000 1 3. 讨论
多项研究表明，对于不可切除的早期小肝癌，RFA能提供良好的治疗效果。本研究选取了单发直径≤3 cm的早期/极早期HCC患者，将RFA作为首次治疗方法。在整个随访期内，共有77例(58.3%)复发，29例(22%)死亡，与先前研究[4, 13-14]结果类似。所有患者接受RFA治疗后，仅3例患者出现轻微并发症，经治疗后均好转，没有患者出现严重并发症，表明RFA安全性较高，更具成本效益。
评估了RFA率与OS率的危险因素，发现肿瘤直径≥2 cm、N-R-L评分1分及2分与患者不良预后独立相关。HCC的复发及预后的差异与初始肿瘤大小相关已经在先前的研究[15-16]中被证实。在HCC的发生发展中，随着病灶直径的增加，微浸润的发生率明显增加，这可能是HCC治疗后复发的重要原因。研究[4]表明，对于直径≤3 cm的HCC患者，HCC≥2 cm的微转移和微血管浸润更明显。另外，肿瘤直径增大可能造成消融不彻底，残存的微病灶直接导致复发，这些结果均会影响患者的生存预后。
炎症在肿瘤发生发展的各个阶段均发挥重要作用，可驱动肿瘤的发生、生长、进展和转移等重要过程[17-18]。除了局部肿瘤微环境外，全身性炎症反应通过干扰组织内环境稳态从而影响肿瘤的发展，特别是肿瘤的转移[19]。血常规作为反映全身炎症反应最普遍的工具，在临床广泛应用且易于获取。单独的血细胞计数可能与整体预后没有显著关系，但由这些细胞计数组合产生的全身炎症标志物如NLR、RLR和LMR等被认为是各类癌症的独立预测因素。
淋巴细胞是机体免疫监视和免疫应答的重要组成成分，参与肿瘤的免疫反应，特别是在抗肿瘤增殖和转移的过程[20]。淋巴细胞浸润增加与癌症患者预后良好相关[21]，而淋巴细胞数量减少和功能抑制可能会削弱肿瘤特异性免疫，造成利于肿瘤侵袭和转移的环境，进而影响患者预后[22-23]。中性粒细胞可直接释放炎症因子，促进肿瘤血管生成，加速肿瘤的生长和转移[24]。NLR是反映中性粒细胞促肿瘤特性与淋巴细胞抗肿瘤宿主免疫反应之间平衡的一个因素，但在炎症环境下，随着中性粒细胞增加和淋巴细胞减少，这一平衡被打破，直接导致机体抗肿瘤能力下降。这提示机体处于抗肿瘤免疫抑制状态，炎症反应将向促肿瘤进展方向发展，最终导致患者预后不良。另外，炎症可以刺激单核细胞到外周血，进而被招募到肿瘤组织并分化为肿瘤相关巨噬细胞，进一步与肿瘤细胞相互作用促进肿瘤进展[25-26]。红细胞分布宽度(red blood cell distribution width, RDW)反映了红细胞在循环中体积分布的变化。有研究[27]表明RDW升高与HCC患者无病生存率较低和OS率较差相关。而作为RDW与淋巴细胞比值, RLR升高已被证明能够预测肝功能衰竭和结肠癌的不良预后，并与肝硬化的严重程度相关[9-10, 28]。
与先前结果一致，本研究亦明确了NLR、RLR和LMR在早期小肝癌RFA后的预后价值。由于先前研究对于上述炎症标志物的分组尚无统一标准，本研究采用X-tile工具基于患者5年OS及RFS计算出3个指标的最佳截断值分别为4.1、18.3和6，据此分组后三者在患者RFS及OS方面均表现出优异的预后价值，特别是将三者结合后得到的N-R-L评分，在N-R-L评分≥1与早期HCC首次RFA后的早期复发和预后不良显著相关，因此可作为早期HCC患者RFA治疗预后不良的独立预后生物标志物。
另外，本研究的大多数患者为HBV或HCV相关HCC，机体本身存在慢性持续性炎症。肿瘤相关炎症反应刺激炎症介质的释放，加之血细胞计数异常所致的抗肿瘤免疫功能下降，为肿瘤的侵袭和转移提供有利条件。提示炎症反应越明显，N-R-L评分越高，患者预后也越差。
总之，全身炎症反应标志物N-R-L评分作为一种简单、易于获取且成本极低的指标，有望成为有用的无创生物标志物，用以预测早期HCC患者RFA术后的复发和生存。
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