2024年9月，Woo Hyun Paik等人以Safety and efficacy of HK-660S in patients with primary sclerosing cholangitis: A randomized double-blind phase 2a trial为题目探讨了新药HK-660S治疗原发性硬化性胆管炎的作用机制、疗效、安全性与不良反应。

原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种少见、原因不明的胆道疾病，以慢性纤维化和炎症、进而导致胆管破坏和狭窄为主要特征。这类情况会进一步增加胆管癌、肝硬化和结直肠癌的风险，使肝移植成为PSC终末期的唯一治疗手段。一些治疗PSC的药物正在研发阶段，比如奥贝胆酸（OCA）和赛洛菲司，最初被认为是法尼醇X受体激动剂，但都由于疗效差或不良反应明显而终止研发。目前临床对能够控制PSC进展的药物的需求仍未得到满足。本研究旨在评估HK-660S 治疗PSC的临床可行性。 HK-660S是人工合成的β-拉帕醌化合物，明确靶向NAD(P)H醌脱氢酶（NQO1），可提高细胞内NAD+水平。这一作用可活化NAD依赖的去乙酰化酶通路（SIRT1-SIRT7），调节能量代谢。值得注意的是，SIRT1可作为能量感受器，通过影响肝激酶B1来活化AMP激活的蛋白激酶。 在这项多中心、随机化、双盲、安慰剂对照、平行组的2期临床试验中，受试者以2:1的比例分组，分别被给予100mg HK-660S或安慰剂，每日2次，服用12周。主要结局为血清碱性磷酸酶降低的水平，以及受试者PSC病情改善所占百分比（根据MRCP检查结果和Anali评分统计）。次要结局为肝脏硬度的改变和不良反应的发生情况。 本研究共纳入了21名患者，15人接受HK-660S治疗，6人被给予安慰剂。试验组有13.3%的患者Anali评分得到改善（90% CI 2.42%-36.34%），而对照组没有变化（90% CI 0%-39.3%）。12周后，试验组的ALP水平与基线相比平均降低了15.2%，而对照组降低了6.6%。然而由于样本量太小，结果未表现出统计学显著性（p = 0.73）。基于基线ALP水平的意向分析显示，在ALP水平大于正常上限两倍的患者中，试验组表现出有统计学意义的应答，应答率为50% （p = 0.05）。此外，试验组有26.7%（90% CI 9.7%–51.1%）的患者肝纤维化评分改善，对照组无改善（90% CI 0%–39.3%, p = 0.28）。HK-660S总体耐受良好。

HK-660s 在PSC患者群体中耐受良好，并可减轻胆道狭窄、降低血清碱性磷酸酶水平、改善肝纤维化，尽管统计学意义不明显。该药物良好的安全性和潜在的临床益处值得在更大规模的试验中进一步研究。

摘译自PAIK WH, PARK JK, CHUNG MJ, et al. Safety and efficacy of HK-660S in patients with primary sclerosing cholangitis: A randomized double-blind phase 2a trial[J]. Clin Mol Hepatol, 2024. DOI: 10.3350/cmh.2024.0629. [Epub ahead of print]. 

 （吉林大学第一医院肝胆胰内科 王梓安 金晶兰  报道）