急性肝炎、移植物抗宿主病(GVHD)和脓毒症等临床疾病极易引发炎症反应的过度激活和促炎细胞因子的高水平表达，从而导致细胞因子风暴综合征(CRS)的发生。限制促炎细胞因子的过度释放尤其是有效控制CRS，对于维持免疫内稳态和保护机体至关重要。近年来，已有研究表明蛋白翻译过程参与调控疾病相关基因的表达及疾病的发展进程，通过靶向蛋白翻译过程则可用于治疗CRS等临床疾病。

近日，中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所马烽研究员团队，联合苏州大学戴建锋教授以及军事医学科学院秦成峰研究员等的一项研究打破病毒编码基因以蛋白形式发挥功能的传统观念，发现黄病毒家族中寨卡病毒来源的非结构蛋白NS2A能够以RNA的形式抑制蛋白翻译，并进一步在小鼠体内验证了其对急性肝炎和GVHD的控制作用，为CRS的治疗提供了新思路。 研究人员借助荧光蛋白和荧光素酶报告基因，分别在无细胞蛋白表达系统和细胞水平上证明了NS2A以RNA分子的形式抑制蛋白的大量表达，而对细胞内源蛋白的本底表达没有影响。在分子水平上，研究人员发现NS2A RNA能够结合真核生物翻译相关因子，尤其是翻译起始因子eIF2a，从而阻止鸟苷酸交换因子eIF2B与eIF2a的动态结合及其介导的翻译起始过程。并且，在过表达系统中，研究人员证明NS2A对外源的炎症信号分子激活的NF-B的转录活性抑制是通过直接下调外源信号的表达水平发挥作用的。研究人员构建了NS2A基因髓系细胞条件性敲入小鼠，发现NS2A显著缓解了对乙酰氨基酚、脂多糖/D-氨基半乳、小鼠肝炎病毒MHV-A59诱导的小鼠急性肝炎模型中促炎因子的大量表达及其引发的肝损伤。此外，GVHD导致的CRS及小鼠死亡情况也得到了明显的控制。

总之，该研究揭示了寨卡病毒来源的非结构蛋白NS2A RNA通过占据细胞翻译机器抑制蛋白翻译的分子机制，并利用该特性在小鼠体内实现了对急性肝炎和CRS发生发展的有效干预，为后续翻译调控的转化研究以及病毒成分的合理利用奠定了坚实的基础。

摘译自ZHU JF，WU RS，YANG T，et al. Harnessing ZIKV NS2A RNA for alleviating acute hepatitis and cytokine release storm by targeting translation machinery[J]. Hepatology, 2024. DOI: 10.1097/HEP.0000000000001101. [Online ahead of print]. 

 (中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所  朱婧斐  报道)