发布日期：2018-06-28
来源：本站原创
背景和目的：进行性家族性肝内胆汁淤积症2 型（PFIC2）是常染色隐性遗传性疾病。部分表现为低GGT进行肝内胆汁淤积症的患儿在ABCB11检出1个致病突变和1个罕见/新发同义变异或内含子变异。本研究旨在分析这些罕见/新发同义变异或内含子变异对剪接的影响。
方法：本研究纳入2009年10月至2016年6月间，在表现为低 GGT 的进行性肝内胆汁淤积症患儿中检出的罕见/新发同义变异或内含子变异。通过在线软件功能预测和minigene剪接试验，分析变异对剪接的影响。
结果：共纳入5例ABCB11杂合子患儿，均表现为低GGT进行性肝内胆汁淤积症。检出5个致病性未明的罕见/新发变异；含3 个内含子变异（c.908+5G>A、c.2815-8A>G 和 c.612-15_-6del）和2个同义变异（c.1809G>A, p.K603K 和 c.2418C>T, p.G806G）。4例患儿完善了家系研究，证实为复合杂合。5个变异在人群中的频率低于0.1%，甚至为新发突变，经在线软件预测均可能对剪接存在影响。Minigene剪接试验亦证实了5个罕见/新发变异对剪接的影响。c.908+5A 导致野生型5’剪接位点（splice site, ss）无法识别，位于其上游的潜在剪接位点被激活，引起至少约78.5%的异常剪接。c.2815-8G 在野生型 3’ ss上游形成新 的剪接位点，引起全部转录产物剪接异常。c.612-15_-6del 引起约 24.8%的转录产物跳跃Exon 8；或激活潜在剪接位点，导致其余转录产物Exon 8靠近3’ ss的55个碱基被异常剪接。 c.1809A的所有转录产物跳跃Exon15。c.2418T 激活Itron 20野生型3’ ss下游的潜在剪接位点，导致Exon20 和Exon21靠近 3’ ss的62个碱基被异常剪接。
结论：本研究成功检出了5个具有致病性的同义变异或内含子变异。某些共同特征有助于选择合适的变异进行剪接研究。
复旦大学附属儿科医院分子诊断中心 王建设 报道
