发布日期：2018-07-04
来源：国际肝病
近日，《美国国家科学院院刊》（PNAS）发表了美国Scripps研究所对丙肝广谱中和抗体的最新研究发现，为丙肝疫苗的研发提供了更多思路。
HCV是RNA病毒，其基因序列存在高度变异性，抗原性复杂，这给丙肝疫苗的研发造成了很大的困难。目前丙肝疫苗的主要设计思路是诱导机体产生可靶向保守病毒表位的广谱中和抗体（broadly neutralizing antibody，bnAb），从而克服HCV的遗传多样性。HCV抗原表位412-423（AS412）高度保守，是一个连续的表位，也是疫苗的“黄金靶点”。既往研究发现，AS412的表位抗体复合物有三种晶体结构，其中最常见的结构为β发夹结构。
美国Scripps研究所学者曾使用HCV包膜糖蛋白E1E2 DNA疫苗免疫小鼠，得到了6种靶向AS412的鼠源bnAb，这些bnAb对多种基因型HCV有交叉中和作用。在最新发表的这项研究中，他们进一步研究了这些抗体的免疫遗传学特点和结构特征。
结果发现，这6种bnAb分属两个完全不同的种系，19B3、22A9和22E9这个种系的3种抗体具有与AP33非常相似的重链基因（VH3-8＋D2-3＋JH4）和相同的轻链基因（Vκ3-10＋Jκ1），其抗-HCV活性（与E2结合的能力）与轻链的体细胞超突变有关。而其他3种抗体--23F1、23G1和22D11则来自另外一个种系，重链基因为VH2-9＋D2-4＋JH3，轻链基因为Vκ3-2＋Jκ2，重链的体细胞超突变与它们的抗-HCV活性密切相关。
通过抗体种系基因编码的以及体细胞超突变获得的特异性的分子相互作用，这两个不同种系的抗体以近乎相同的构象识别AS412--成熟的抗体以及其种系前体以β-发卡样结构与AS412结合。
作者表示，理想的基于AS412的抗原应该能够适应成熟抗体和抗体前体的不同构象，这样才能够刺激属于同一抗体种系的前体B细胞和成熟B细胞。靶向关键性种系前体的策略在HIV疫苗研发中已经取得了一定成功，能够激发bnAb的种系前体。这个策略或许在丙肝疫苗研发中也能取得成功。
原文链接：Aleman F, Tzarum N, Kong L, et al. Immunogenetic and structural analysis of a class of HCV broadly neutralizing antibodies and their precursors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Jun 28. pii: 201802378. doi: 10.1073/pnas.1802378115.
