Therapeutic effect of telbivudine combined with Fuzheng Huayu tablets in treatment of liver fibrosis in chronic hepatitis B: a report of 60 cases

Dong XiaoPing

doi:10.3969/j.issn.1001-5256.2013.09.014

Issue 9

Sep. 2013

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Therapeutic effect of telbivudine combined with Fuzheng Huayu tablets in treatment of liver fibrosis in chronic hepatitis B: a report of 60 cases

DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2013.09.014

Dong XiaoPing

The Sixth People's Hospital of Zhengzhou City

Received Date: 2013-01-02
Published Date: 2013-09-20

Abstract

Abstract

Objective To investigate the therapeutic effect of telbivudine combined with Fuzheng Huayu tablets in the treatment of liver fibrosis in chronic hepatitis B ( CHB) . Methods A total of 120 patients with CHB, who were admitted to our hospital from July 2011 to November 2012, were randomly divided into treatment group ( n = 60) and control group ( n = 60) . All patients received antiviral and liver-protecting therapy with telbivudine; meanwhile, the treatment group was given Fuzheng Huayu tablets as an addition for 6 months. The liver function, four indices for liver fibrosis, and patient' s symptoms and signs were evaluated. The enumeration data were analyzed by chi-square test, and the measurement data were analyzed by t- test. Results After 6 months of treatment, the treatment group showed normalized aspartate aminotransferase ( AST) , albumin / globulin ratio ( A / G) , and total bilirubin ( TBil) as well as decreased alanine aminotransferase ( ALT) , and there were significant differences between the treatment group and control group in AST ( 33. 1 ± 15. 5 vs 39. 5 ± 18. 4, t = 2. 060, P < 0. 05) , A / G ( 1. 78 ± 0. 41 vs 1. 64 ± 0. 32, t = 2. 085, P < 0. 05) , TBil ( 13. 8 ± 6. 6 vs 17. 9 ± 8. 3, t = 3. 172, P <0. 05) , and ALT ( 55. 3 ± 23. 4 vs 64. 7 ± 27. 6, t = 2. 012, P < 0. 05) ; also, the treatment group showed significant improvements in hyaluronic acid ( HA) , laminin ( LN) , type Ⅲ procollagen peptide ( PⅢP) , and type Ⅳ collagen ( Ⅳ- C) , and there were significant differences between the treatment group and control group in HA ( 107. 7 ± 82. 3 vs 141. 6 ± 91. 4, t = 2. 155, P < 0. 05) , LN ( 125. 4 ± 73. 2 vs154. 9 ± 76. 5, t = 2. 135, P < 0. 05) , PⅢP ( 0. 61 ± 0. 56 vs 0. 96 ± 0. 44, t = 3. 266, P < 0. 05) , and IV- C ( 90. 6 ± 78. 3 vs 134. 3 ±67. 9, t = 3. 807, P < 0. 05) . In addition, the treatment group had alleviated lassitude, improved appetite, and palliated abdominal distension, demonstrating significant differences compared with the control group ( 71. 7% vs 53. 3%, P < 0. 05; 83. 3% vs 65. 0%, P < 0. 05;80. 0% vs 58. 3%, P < 0. 05) . Conclusion When used along with Fuzheng Huayu tablets, telbivudine has better performances in relieving symptoms, improving liver function, and reducing liver fibrosis in CHB patients with liver fibrosis.
- telbivudine,
- FUZHENG HUAYU TABLET,
- hepatitis B, chronic,
- liver cirrhosis

FullText(HTML)

检验项目参考区间是临床疾病诊断与健康监测的主要依据，参考区间的准确性、适用性直接影响着临床判断。2012年，我国卫生行业标准发布了血清AST、ALT、GGT、ALP等项目的参考区间，同时指出该参考区间可能受民族、地区影响而致其不适用，各实验室可自行建立参考区间^[1]。目前建立参考区间的方法有直接法^[2]和间接法^[3]，直接法需通过建立严格的排除标准而筛选符合要求的参考个体，且此法过程漫长繁琐、难以实施；而间接法只需通过数学统计，凭借快速简便、能得到与直接法相似结果的优势脱颖而出。本研究利用临床实验室信息系统(laboratory information system，LIS)已有数据，用数学统计模型建立AST、ALT、GGT、ALP间接法参考区间，并与国家行业标准比较，以期为临床疾病诊断与健康监测提供依据和参考。

1. 资料与方法

1.1 研究对象

收集本院2019年10月—2020年10月LIS中体检中心健康人群数据，排除信息不全及溶血、脂血、黄疸等不合格样本后，通过比对样本号、姓名、年龄、就诊日期等信息确认为同一来源选择首次测量结果。共入组20~79岁健康人群数据29 443例，其中男性13 423例、女性16 020例。

1.2 仪器与试剂

使用日立公司的7600-210全自动生化分析仪、上海科华公司的试剂与标准品、美国伯乐公司的室内质控品。仪器每年由厂家进行一次校准，每日8点前至少对高、中、低值质控品进行测定(批号：45803，45802，45801)。

1.3 研究方法

AST的检测方法为紫外-苹果酸脱氢酶法，ALT的检测方法为紫外-乳酸脱氢酶法，GGT的检测方法为L-γ-谷氨酰-3-羧基-4-硝基苯氨法，ALP的检测方法为AMP缓冲液法。研究对象空腹8 h后于次日上午7∶ 30—9∶ 30安坐，自肘前静脉真空采血4 ml，常温送至检验科进行上述4种生化指标检测。

1.4 伦理学审查

本研究方案经由吉林大学第一医院伦理委员会批准，批号：2019-249。

1.5 统计学方法

利用SPSS 23.0、Minitab 17、LMS chartmaker Light 2.54、Excel 2016软件分析数据。柯尔莫哥洛夫-斯米诺夫检验判断数据正态性，若其呈偏态分布则使用BOC-COX法转换，此法中的待定变换参数λ由极大似然法求得，其值由所有数据决定。BOX-COX法可针对不同的λ做出不同变换。转换后的数据经P-P图检验为近似正态分布后，使用Turkey法剔除离群值。剔除时把四项指标视为一个整体，若其中任意一个指标符合剔除标准则剔除此人全部信息。Spearman相关分析判断AST、ALT、GGT、ALP与年龄的相关性。LMS法建立连续百分位数曲线。Mann-Whitney U检验比较性别差异，5岁为一年龄组，Z检验比较年龄差异。用数据均值、标准方差及样本量计算Z与Z^*值，如Z＞Z^*则差异有统计学意义，需分组建立参考区间^[2]。非参数法计算数据分布的2.5%和97.5%百分位值作为参考区间的上、下限，并用Bootstrap计算其90%置信区间。P < 0.05为差异有统计学意义。

1.6 参考区间的验证

选取本院2020年11月体检中心20~79岁健康人群作为验证个体，对新建立的参考区间进行适用性验证^[4]，并参照我国行业标准：参考个体多于20例且落在参考区间内的数据≥90%，则通过验证。计算各指标参考区间上、下限值与我国行业标准及其他研究的相对偏差，并与相应参考变化值(reference change value，RCV)比较，其中RCV的计算公式为 ${\rm{RCV = }}\sqrt 2 \times Z \times \sqrt {CV_a^2 + CV_i^2}$ (CV_a为分析变异系数、CV_i为个体内生物学变异系数，通过Westgard网站获得；Z为差异的可能性概率，95%的可能性概率取值1.96)，若相对偏差＞RCV则认为二者间差异有统计学意义。

2. 结果

2.1 数据分布与离群值剔除

调取的AST、ALT、GGT、ALP数据均不服从正态分布，使用BOX-COX法将其转换为近似正态分布，其中四组数据的待定变换参数λ分别为-0.80、-0.78、0.25、-0.10。使用Turkey法剔除数据2225例，其中男性1213例，女性1012例。正态转换及离群值剔除前后具体数据详见表 1。

表 1 BOX-COX变换及剔除前后数据分布

指标	数据类型	样本量(例)	均值	标准差	全距	中位数	P₂₅	P₇₅
AST (U/L)	原始数据	29 443	21.39	9.11	219.70	19.30	16.40	23.60
	转换后	29 443	0.09	0.02	0.33	0.09	0.08	0.11
	剔除后	27 218	20.58	6.14	40.10	19.20	16.40	23.10
ALT (U/L)	原始数据	29 443	22.69	17.08	385.90	17.80	12.60	26.70
	转换后	29 443	0.11	0.05	1.70	0.11	0.08	0.14
	剔除后	27 218	21.29	13.01	122.80	17.60	12.70	25.50
GGT (U/L)	原始数据	29 443	25.51	20.39	149.20	18.70	12.50	26.70
	转换后	29 443	2.17	0.37	2.59	2.09	1.89	2.37
	剔除后	27 218	22.91	14.51	75.80	18.20	12.50	28.90
ALP (U/L)	原始数据	29 443	60.38	17.50	313.90	58.00	48.30	69.70
	转换后	29 443	0.66	0.02	0.22	0.66	0.64	0.67
	剔除后	27 218	59.94	15.90	92.80	57.90	48.30	69.30
注：剔除部分为离群值。

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2.2 AST、ALT、GGT、ALP水平的性别及年龄间比较

Mann-Whitney U检验结果显示，AST在20~54岁性别间差异有统计学意义(7个年龄段Z值分别为-5.68、-15.59、-30.14、-25.86、-19.22、-15.12、-4.29，P值均 < 0.05)。ALT、GGT、ALP在各年龄组不同性别间差异均有统计学意义(ALT各年龄段Z值分别为-10.27、-24.71、-39.41、-33.86、-28.14、-26.94、-15.17、-11.52、-5.90、-4.77、-3.20、-3.83；GGT各年龄段Z值分别为-12.06、-24.95、-39.70、-34.04、-31.95、-31.61、-23.33、-19.20、-13.54、-9.46、-6.29、-3.65；ALP各年龄段Z值分别为-8.32、-16.36、-22.67、-23.55、-20.42、-14.99、-4.62、-12.77、-10.20、-8.54、-5.03、-2.59，P值均 < 0.05)。Spearman相关结果显示，男性ALT(r=-0.191, P＜0.001)、GGT(r=-0.041, P＜0.001)与年龄呈负相关；女性AST(r=0.365, P＜0.001)、ALT(r=0.310, P＜0.001)、GGT(r=0.264, P＜0.001)及ALP(r=0.411, P＜0.001)与年龄呈正相关。分组后各亚组样本量均大于120例。男性ALT、GGT及女性AST、ALT、GGT、ALP的年龄差异均有统计学意义(Z＞Z^*)。AST、ALT、GGT、ALP水平连续百分位数曲线见图 1。

图 1 AST、ALT、GGT、ALP水平连续百分位数曲线

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2.3 参考区间的建立、验证及比较

用于验证的样本剔除离群值后共10 598例，其中男性6292例、女性4306例。男性、女性共14个亚组，各组验证样本量均＞20例，4项生化指标均有＞90%的测定值落在本研究参考区间内。使用非参数方法计算的AST、ALT、GGT、ALP参考区间及适用性验证见表 2。为与我国行业标准保持一致，本研究结果取整数。AST、ALT、GGT和女性20~49岁ALP参考区间与我国行业标准的相对偏差均低于RCV，男性及50~79岁女性ALP参考区间与我国行业标准的相对偏差高于RCV。本研究结果与国内外研究结果比较见表 3。

表 2 AST、ALT、GGT、ALP参考区间及适用性验证

指标	分组		样本量(例)	P_2.5	90%置信区间		P_97.5	90%置信区间		验证样本量(例)	验证通过率(%)
指标	性别	年龄(岁)	样本量(例)	P_2.5	下限	上限	P_97.5	下限	上限	验证样本量(例)	验证通过率(%)
AST (U/L)	男	20~79	12 210	13.50	13.40	13.60	39.30	38.60	39.90	6292	95.12
	女	20~49	10 035	12.20	12.10	12.30	32.40	31.61	33.20	2744	95.70
		50~79	4973	13.90	13.70	14.00	38.60	37.60	39.60	1562	96.16
ALT (U/L)	男	20~54	8714	10.39	10.10	10.50	70.53	69.13	72.24	4544	93.90
		55~79	3496	9.90	9.54	10.00	49.26	47.77	51.47	1748	94.79
	女	20~49	10 035	7.40	7.30	7.40	42.60	41.20	43.81	2744	93.95
		50~79	4973	9.00	8.84	9.20	49.27	48.03	50.80	1562	94.88
GGT (U/L)	男	20~64	11 195	10.50	10.39	10.80	69.90	69.11	70.50	5732	90.25
		65~79	1015	10.00	9.30	10.30	64.20	59.80	66.80	560	94.29
	女	20~49	10 035	6.20	6.10	6.30	44.90	43.50	46.59	2744	95.48
		50~79	4973	7.40	7.20	7.60	54.23	51.90	58.00	1562	94.30
ALP (U/L)	男	20~79	12 210	37.90	37.60	38.40	95.97	95.02	97.20	6292	92.39
	女	20~49	10 035	33.00	32.70	33.30	88.72	87.42	90.40	2744	93.11
		50~79	4973	40.20	39.70	41.00	106.30	105.30	107.43	1562	91.87

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表 3 本研究与其他研究结果比较

指标	本研究(间接法）			我国行业标准(直接法）				俄罗斯(直接法）				沙特阿拉伯(直接法）				我国上海(间接法）				RCV(%)
指标	年龄(岁）	男	女	年龄(岁）	男	女	相对偏差(%)	年龄(岁）	男	女	相对偏差(%)	年龄(岁）	男	女	相对偏差(%)	年龄(岁）	男	女	相对偏差(%)	RCV(%)
AST (U/L)	20~79	14~39		20~19	15~45	13~40	(7.14, 15.38)	18~64	15~41	14~32	(7.14, 5.13)	18~65	11~28	10~24	(21.43, 28.21)	20~79	15~46	13~38	(7.14, 17.95)	38.12
	20~49		12~32				(8.33, 25.00)				(16.67, 0)				(16.67, 25.00)				(8.33, 18.75)	38.12
	50~79		14~39				(7.14, 2.56)				(0, 17.95)				(28.57, 38.46)				(7.14, 2.56)	38.12
ALT (U/L)	20~54	10~71		20~19	9~60	1~45	(10.00, 15.49)	18~64	11~51	7~31	(10.00, 28.17)	18~65	7~39	5~18	(30.00, 45.07)	20~79	8~555	5~42	(20.00, 22.54)	60.12
	55~19	10~49					(10.00, 22.45)				(10.00, 4.08)				(30.00, 20.41)				(20.00, 12.24)	60.12
	20~49		7~43				(0, 4.65)				(0, 27.91)				(28.57, 58.14)				(28.57, 7.69)	60.12
	50~79		9~49				(22.22, 8.16)				(22.22, 36.73)				(44.44, 63.27)				(44.44, 2.33)	60.12
GGT (U/L)	20~64	11~70		20~19	10~60	1~45	(9.09, 13.m)	18~64	12~69	8~32	(9.09, 0)	18~65	11~65	7~21	(0, 5.80)	20~79	16~52	8~39	(45.45, 25.71)	41.53
	65~79	10~64					(0, 6.25)				(20.00, 7.81)				(10.00, 1.56)				(60.00, 18.75)	41.53
	20~49		6~45				(16.66, 0)				(33.33, 28.89)				(16.67, 53.33)				(33.33, 13.33)	41.53
	50~79		7~54				(0, 16.66)				(14.29, 40.74)				(0, 61.11)				(14.29, 27.78)	41.53
ALP (U/L)	20~79	38~96		20~19	45~125			(18.42, 30.21)	18~64	46~121		(21.05, 26.04)	18~65	39~114	(2.63, 18.75)					19.99
	20~49		33~89	20~49		35~100	(6.06, 12.36)	18~44		38~89	(15.15, 0)				(18.18, 28.09)					19.99
	50~79		40~106	50~19		50~135	(25.00, 27.36)	45~64		44~128	(10.00, 20.75)				(2.50, 7.55)					19.99

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3. 讨论

血清AST、ALT、GGT、ALP作为常规肝功能检测的四项指标对肝肾疾病的诊断及治疗至关重要。近年有研究表明，AST、ALT与癌细胞代谢密切相关，并与不同类型癌症的预后有关^[5]；ALT与非酒精性脂肪肝性肝炎的肝脏炎症、肝纤维化及肝脂肪变性程度显著相关^[6]。也有研究^[7]结果显示，GGT、ALP与肾脏预后独立相关。故建立其准确可靠的参考区间具有重要意义。

本研究中男性随年龄增加，ALT、GGT水平先上升后下降，验证了我国多中心研究^[8]中男性ALT、GGT水平在40岁前随年龄升高，在40岁后保持不变或下降的结论。这种趋势的可能原因是，ALT、GGT水平与酒精有关^[9]，人进入中老年期，中度或重度饮酒人士数量减少。本研究中女性AST、ALT、GGT、ALP水平均随年龄增加，在45~55岁时上升明显，验证了我国多中心研究^[8]中女性AST、ALT、GGT、ALP与年龄正相关、我国北京^[10]ALP水平在50岁后升高的结论。女性45~55岁呈现出的特殊性可能与其生理变化有关，大多数女性在该年龄段步入更年期、绝经期，性激素波动明显。本研究中男性或女性ALT水平在60岁后均有不同程度下降，验证了美国老年人ALT水平与年龄呈负相关的研究结果^[11]，提示临床医生在解释患者(尤其是老年人)ALT水平时应考虑年龄因素。

通过相对偏差与RCV比较，本研究自建的男性ALP参考区间上限、女性50~79岁ALP参考区间上、下限与我国行业标准间差异有统计学意义(相对偏差＞RCV)。男性GGT参考区间下限与我国上海的研究^[12]、女性AST、GGT、ALP参考区间上限与沙特阿拉伯的研究^[13]、男性ALP参考区间上、下限及50~79岁女性ALP参考区间上限与俄罗斯的研究^[14]差异有统计学意义(相对偏差＞RCV)。造成差异的原因可能是：(1)这4项生化指标与BMI有关^[14-15]，或与人群、种族、遗传、地域、生活习惯、饮食结构等有关；(2)样本量不足，纳入研究的数据不足以代替整个人群；(3)不同实验室建立参考区间的检测方法、试剂、仪器等差异；(4)可能存在异常数据，虽经过离群值剔除但不能确保纳入研究的个体为完全健康没有疾病。自建的ALP参考区间与我国行业标准间的差异可通过增加样本量来改善。另外本研究建立的参考区间通过适用性验证，表明该参考区间适用于本地区人群，证实间接法建立参考区间的可行性。此前本实验室已使用直接法建立了长春地区儿童血清AST、ALT、GGT、ALP参考区间^[16-17]。直接法虽是建立参考区间的标准方法，但其过程漫长繁琐，如需面对特殊群体(新生儿、孕妇、老人等)会使数据更加难以收集。若实验室直接引用试剂厂商提供的参考区间，难免存在种族、环境等差异。而间接法利用已有数据既可获得特殊群体足够多的数据量，又无需额外投入，是一种很好的选择，适合不同实验室根据本地区人群、检测系统等实际情况建立参考区间。本研究以LIS数据为基础，运用数学统计模型建立参考区间，虽可能纳入异常数据，但通过适宜数据转换、离群值剔除后计算参考区间可有效弥补这一缺陷^[8]。间接法作为一种回顾性研究，其实施过程无法达到与直接法一致的严谨程度，各界对其存在一定争议，故应定期验证间接法建立的参考区间以确保其可靠性。本研究根据数据分布及样本量选择了BOX-COX法、Turkey法与非参数法，目前尚不能评价本研究所用方法的优劣。尽管如此，间接法仍然凭借着简单快速的优势在未来有很好的应用前景。

血清酶与性别、年龄等因素关系密切，故应根据性别及年龄建立参考区间。本研究使用间接法建立了成人血清AST、ALT、GGT、ALP的性别及年龄特异性参考区间。该参考区间与我国行业标准较为一致，证实间接法建立参考区间的可信度和可靠性。本研究为血清酶类参考区间研究提供了基础数据，有益于肝病及其他相关疾病的预防及鉴别诊断。

References(9)

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Therapeutic effect of telbivudine combined with Fuzheng Huayu tablets in treatment of liver fibrosis in chronic hepatitis B: a report of 60 cases

DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2013.09.014