发布日期：2019-04-19
来源：本站原创
【据《Hepatology》2019年4月报道】题：hOCT1相关性胆管癌对索拉非尼的耐药性和肿瘤选择性基因治疗致敏的原因（作者Lozano E等）
虽然多酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼用于治疗多种癌症是有效的，但胆管癌（CCA）对该药是耐药的。在其它化疗耐药机制中，提出了通过hOCT1 (基因 SLC22A1)导致药物摄取受损。本文中，我们已经研究该机制并解释这种表型特征，还评估了选择性基因治疗策略来克服该限制的意义。使用肝内（iCCA）和肝外（eCCA）活检组织（哥本哈根和萨拉曼卡人群; n = 132）和TCGA-CHOL（n = 36）来分析SLC22A1的基因表达和DNA甲基化。hOCT1 mRNA的降低与SLC22A1启动子的高甲基化状态相关。用地西他滨（去甲基化制剂）或丁酸盐（组蛋白脱乙酰酶抑制剂）处理CCA细胞恢复了hOCT1表达并增加了索拉非尼的摄取。在配对的TCGA-CHOL（n = 9）和哥本哈根（n = 57）队列样本中分析出能够诱导hOCT1 mRNA衰变的MicroRNAs。miR-141和miR-330在肿瘤组织中有一致的表达上调。在CCA中也观察到高比例的异常hOCT1 mRNA剪接。慢病毒介导hOCT1的 eCCA（EGI-1和TFK-1）和iCCA（HuCCT1）细胞的转导作用增强了索拉非尼的摄取和细胞毒性作用。在化学诱导的CCA大鼠中，rOct1表达降低伴随着索拉非尼摄取受损。在小鼠肝脏移植eCCA细胞的异种移植模型中，观察到索拉非尼的不良反应。然而，在BIRC5启动子控制下（一种在CCA中高度上调的基因），通过索拉非尼和编码hOCT1的腺病毒载体共同处理，肿瘤生长明显减少。 结论：由CCA引起的hOCT1介导的索拉非尼摄取受损的原因是多因素的。选择性诱导肿瘤细胞中hOCT1的基因治疗被认为是改善CCA对索拉非尼的反应的潜在有用的化疗增敏策略。
（中南大学湘雅医学院附属株洲医院肝胆胰脾外科 孙永康 苏斌 谢智钦 报道）
虽然多酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼用于治疗多种癌症是有效的，但胆管癌（CCA）对该药是耐药的。在其它化疗耐药机制中，提出了通过hOCT1 (基因 SLC22A1)导致药物摄取受损。本文中，我们已经研究该机制并解释这种表型特征，还评估了选择性基因治疗策略来克服该限制的意义。使用肝内（iCCA）和肝外（eCCA）活检组织（哥本哈根和萨拉曼卡人群; n = 132）和TCGA-CHOL（n = 36）来分析SLC22A1的基因表达和DNA甲基化。hOCT1 mRNA的降低与SLC22A1启动子的高甲基化状态相关。用地西他滨（去甲基化制剂）或丁酸盐（组蛋白脱乙酰酶抑制剂）处理CCA细胞恢复了hOCT1表达并增加了索拉非尼的摄取。在配对的TCGA-CHOL（n = 9）和哥本哈根（n = 57）队列样本中分析出能够诱导hOCT1 mRNA衰变的MicroRNAs。miR-141和miR-330在肿瘤组织中有一致的表达上调。在CCA中也观察到高比例的异常hOCT1 mRNA剪接。慢病毒介导hOCT1的 eCCA（EGI-1和TFK-1）和iCCA（HuCCT1）细胞的转导作用增强了索拉非尼的摄取和细胞毒性作用。在化学诱导的CCA大鼠中，rOct1表达降低伴随着索拉非尼摄取受损。在小鼠肝脏移植eCCA细胞的异种移植模型中，观察到索拉非尼的不良反应。然而，在BIRC5启动子控制下（一种在CCA中高度上调的基因），通过索拉非尼和编码hOCT1的腺病毒载体共同处理，肿瘤生长明显减少。 结论：由CCA引起的hOCT1介导的索拉非尼摄取受损的原因是多因素的。选择性诱导肿瘤细胞中hOCT1的基因治疗被认为是改善CCA对索拉非尼的反应的潜在有用的化疗增敏策略。
（中南大学湘雅医学院附属株洲医院肝胆胰脾外科 孙永康 苏斌 谢智钦 报道）
