2024年4月，来自韩国的Heejoon Jang等人以“Outcomes of Various Classes of Oral Antidiabetic Drugs on Nonalcoholic Fatty Liver Disease”为题，旨在探索哪种OAD与NAFLD和二型糖尿病（T2D）患者的最佳预后相关。 酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是慢性肝病的首要原因，影响着全球约25%的人口。NAFLD包括非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化，最终导致肝细胞癌（HCC）。1,2大约20%的非酒精性脂肪性肝病患者病情进展为NASH，20%的NASH患者病情进展为肝硬化，尽管有些患者病情可能是可逆的。 NAFLD患者不仅面临肝脏相关不良后果（包括HCC）的高风险，还面临肝外后果的高风险，如癌症和心脏代谢疾病。尽管NAFLD的社会负担无可争议，但目前美国美国食品药品监督管理局或欧洲药品管理局都没有批准药物疗法。二型糖尿病（T2D）与NAFLD双向相关。 T2D患者中NAFLD的患病率估计为55.5%。此外，T2D会对NAFLD患者的预后产生不利影响，因为纤维化进展加速，失代偿和肝癌的风险更高。NAFLD和T2D患者更有可能发生NASH、肝硬化、HCC、肝外恶性肿瘤，和心血管疾病。几项研究检验了用于治疗T2D的药物是否也有益处，如NAFLD消退。例如，钠——葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、噻唑烷二酮类和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂是可能改善NAFLD的代表性口服抗糖尿病药物（OADs）。尽管NAFLD和T2D患者都可能受益于OADs，但在医疗保健环境中确定哪种药物类别有利于NAFLD消退的大规模数据很少，这阻碍了临床护理中OAD的选择。这项队列研究使用韩国全国范围的索赔数据，比较了T2D和伴随的NAFLD患者的NAFLD回归和其他与各种OADs相关的肝脏相关参数。
该研究从2014年10月至2018年12月，这项回顾性非随机干预性队列研究使用了国家健康信息数据库，该数据库提供了韩国人群水平的数据。本研究涉及T2D病和伴随的NAFLD患者。接受钠——葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂或磺脲类药物治疗，每种药物在连续90天中80%或以上与二甲双胍联合治疗。
这项队列研究的结果表明，在NAFLD消退和复合肝脏相关结果方面，SGLT2抑制剂可能优于其他OADs（噻唑烷二酮类、DPP-4抑制剂和磺脲类），使用的是一项成熟的韩国全国性队列研究。这些发现表明，与噻唑烷二酮类药物相比，使用SGLT2抑制剂的结果更有利，包括NAFLD改善。这一观察结果与2017年发表的一项随机临床试验一致，该试验评估了T2D患者。SGLT2抑制剂可能为糖尿病性NAFLD患者提供优势，因为它们已知具有诱导体重减轻和降低血糖的能力。SGLT2抑制剂重新分配内脏、皮下和异位脂肪（如肝脏脂肪）沉积。SGLT2抑制剂促进葡萄糖通过肾脏流失，从而引发快速样状态并激活肝脏和内脏脂肪组织中的分解代谢途径。 SGLT2抑制剂还减少与胰岛素抵抗和哺乳动物雷帕霉素信号传导靶点相关的肝脏二酰甘油。此外，临床前配对小鼠模型证实，SGLT2抑制剂可增加脂解并抑制全身炎症。与SGLT2抑制相关的生酮增加也被认为是一种潜在机制，其中SGLT2抑制剂提供了一种针对脂中毒的保护机制。SGLT2抑制剂还可通过增加T2D患者的脂联素水平和降低瘦素水平来改善NAFLD.25无论是否存在T2D，噻唑烷二酮类药物在组织学检查中也有利于改善NASH.噻唑烷二酮类药物，尤其是吡格列酮类药物，可恢复NASH患者降低的血浆脂联素水平，这与改善肝脏脂肪变性和坏死性炎症有关。此外，噻唑烷二酮类药物还在肝脏中表现出抗炎作用，并降低亚洲T2D患者的HCC风险。尽管噻唑烷二酮类药物会增加体重，但它们会降低内脏与皮下脂肪的比例，并有助于改善NAFLD，而不是加剧病情。它们还会改善胰岛素抵抗，并将腹部脂肪储存从内脏脂肪组织重新分配到皮下脂肪组织。与SGLT2抑制剂和噻唑烷二酮类药物相比，NAFLD消退与DPP-4抑制剂之间的关联仍不清楚。 DPP-4抑制剂与体重变化没有显著关联。事实上，SGLT2抑制剂表现出与DPP-4抑制剂相当的降糖能力和更有利的多效性结果，如体重和肝酶的改善。这种区别表明，与DPP-4抑制剂相比，SGLT2抑制剂具有更好的效果。
摘译自JANG H, KIM Y, LEE DH, et al. Outcomes of various classes of oral antidiabetic drugs on nonalcoholic fatty liver disease[J]. JAMA Intern Med, 2024, 184(4): 375-383. DOI: 10.1001/jamainternmed.2023.8029.
（吉林大学第一医院肝胆胰内科 韩潘十力 高沿航 报道）
