Role of inflammation in hepatic fibrosis

Ting LI; Huabao LIU; Wenyan HU; Chunyan RAO

doi:10.3969/j.issn.1001-5256.2022.10.032

Volume 38 Issue 10

Oct. 2022

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Role of inflammation in hepatic fibrosis

DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.10.032

Department of Hepatology, Chongqing Traditional Chinese Medicine Hospital, Chongqing 400021, China

Research funding:

Special Key Project of Chongqing Technology Innovation and Application Development (cstc2019jscx-dxwtBX0023);

Major and difficult diseases (liver fibrosis) Chinese and Western medicine clinical collaboration pilot project (Medical Administration Department, State Administration of Traditional Chinese Medicine [2018] No. 3);

Chongqing Talents · Innovation and Entrepreneurship Leading Talent Project (CQYC202003071);

Sponsored by Natural Science Foundation of Chongqing, China (cstc2020jcyj-msxmX0630);

Chongqing Medical Scientific Research Project (Joint project of Chongqing Health Commission and Science and Technology Bureau) (2019ZY3202)

More Information

Corresponding author: RAO Chunyan, chunyanrao@126.com(ORCID: 0000-0002-3586-9369)
Received Date: 2021-08-29
Accepted Date: 2021-10-18
Published Date: 2022-10-20

Abstract

Abstract

Inflammation caused by chronic liver is primarily responsible for the occurrence and pathological progression of liver fibrosis. In the process of liver fibrosis, a large number of activated inflammatory signals promote the transformation of hepatic stellate cells (HSC) into myofibroblasts (MF), which eventually leads to the massive secretion and deposition of extracellular matrix (ECM) and the formation of scar tissue in the liver. To provide literature references for clinical diagnosis and treatment, this paper reviews the roles of HSC, Kupffer cells (KC), inflammasomes and inflammatory signaling in liver fibrosis.
- Liver Fibrosis,
- Inflammation,
- Signal Transduction

FullText(HTML)

迄今为止，药物性肝损伤的诊断仍为排他性诊断，尚缺少诊断的金标准，如何精准诊断是长期困扰肝病科医生的临床难题。一项国内多中心研究^[1]结果显示，我国药物性肝损伤的发生率约为23.8/10万人，且近年来呈不断上升趋势，漏诊或误诊对治疗及预后均可产生多种不良影响，给患者带来持续伤害^[2-3]。早期、精准诊断可指导患者及时停止应用肝损伤药物，避免病情加重或恶化，是其治疗方案的关键环节^[4]。目前，可用于药物性肝损伤的诊断方法尚存在争议，常用的方法主要有《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》^[5]推荐的整合证据链(integrated evidence chain, IEC)、Roussel Uclaf因果关系评价法(Roussel Uclaf causality Assessment Method, RUCAM)^[6-8]和美国胃肠病学会指南^[9]推荐的结构化专家观点程序(structured expert opinion procedure，SEOP)。目前，3种诊断标准尚未在不同药物(西药、中药)肝损伤中进行适用性比较研究，各自诊断效能和优缺点也尚不明确。因此，本研究将3种诊断方法分别对西药肝损伤和中药肝损伤进行因果关系评估，分析各自适用情况及优缺点，为其精准诊断提供参考。

1. 资料与方法

1.1 不同诊断策略的标准

1.1.1 整合证据链(IEC)

参照中华中医药学会《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》推荐的基于IEC的药物性肝损伤诊断策略(附录1)。(1)发病前有中草药及其相关制剂应用史，生化学诊断标准须满足以下情况之一：ALT≥5倍正常值上限(ULN)；ALP≥2×ULN，特别是伴有GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；ALT ≥3×ULN且TBil≥2×ULN。(2)排除其他导致肝损伤的原因，如：病毒、免疫、酒精、遗传代谢、胆管、血管等。(3)RUCAM评分≥3分。(4)排除联合用药中有明确肝毒性或相互作用引起药物肝毒性的西药。(5)能够记录并核实引起肝损伤的中草药及其相关制剂资料(包括余留药材、批准文号、处方组成及用法用量等)。(6)能够鉴定中草药基原，排除中草药混伪品以及有害物质污染。(7)检测出体内中草药特征代谢物。(8)发生中草药及其相关制剂再激发事件。(9)检测出中药肝损伤的体内特异性生物标志物。诊断结果判定：当同时出现上述(1)、(2)、(3)时判断结果为“疑似诊断”；当具备疑似诊断特征及上述(4)、(5)或(6)/(7)时，判断结果为“临床诊断”；当具备疑似诊断特征及上述(8)时，或者具备临床诊断特征及上述(9)时，判断结果为“确定诊断”。

1.1.2 Roussel Uclafl因果关系评价法(RUCAM)

包括7个评估项目，涵盖了对药物性肝损伤从起病到结束整个过程的评估(附录2)。RUCAM量表于1993年投入应用^[7]，2016年对药物性肝损伤的生化判断标准、量表操作界面、评估要素的进一步完善和说明进行了适当的修订^{[8, 10]}。首先需要用患者初始发病时ALT和ALP数值计算出R值，R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)。进一步判断临床分型，ALT≥3×ULN，且R≥5为肝细胞损伤型；ALP≥2×ULN，且R≤2为胆汁淤积型；ALT≥ 3×ULN，ALP≥2×ULN，2＜R＜5为混合型。进一步应用量表进行评分，RUCAM量表的理论总评分范围为-9~14。根据总评分结果，将药物与肝损伤之间的相关性分为5级: 极可能(评分≥9)、很可能(评分6~8)、有可能(评分3~5)、不太可能(评分1~2)和可排除(评分≤0)。

1.1.3 结果化专家观点程序(SEOP)

美国药物性肝损伤网络研发的SEOP是一种专为美国药物性肝损伤研究设计的典型总体判断法^[9]，是一套有着12个步骤的复杂流程，需要反复多个轮回的信息传递才能得出最终结论。此外，该方法要求在3位独立的评估者达成一致意见才能作为最终评估结果(附录3)。本研究依据研究需要设立了评估专家库，由解放军总医院第五医学中心10位肝病诊疗经验丰富的副高及以上职称的肝病专家组成，纳入研究的所有病例均由专家库随机分配的3位肝病专家进行独立评估，并依据SEOP流程进行操作。

1.2 研究对象

选取2015年1月—2020年12月入住解放军总医院第五医学中心的非中西药联合应用的急性药物性肝损伤住院患者289例为研究对象，其中，中药肝损伤187例，西药肝损伤102例。纳入标准：(1)符合RUCAM量表评分≥3分的急性药物性肝损伤诊断标准; (2)年龄不限，性别不限; (3)发病前服药可疑肝损伤药物且非中西药联合应用；(4)实验室检查资料齐全。排除标准：(1)合并自身免疫性肝病、病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝以及原发性肝癌等基础肝病患者; (2)合并遗传、代谢及严重的免疫缺陷性疾病患者; (3)妊娠或哺乳期妇女; (4)合并严重精神疾病、消化道溃疡及吸毒患者; (5)合并无法控制的糖尿病、高血压等疾病患者；(6)发病前联合使用中药和西药患者。

1.3 资料收集

收集所有患者性别、年龄、BMI、过敏史、潜伏期、详细服药情况等一般资料，既往有饮酒史但未达到酒精性肝病诊断标准，并且发病前1个月以内无饮酒定义为无。所有患者入院后次日早晨抽取空腹外周肘静脉血。使用日本Olympus AU5400全自动生物化学分析检测血清ALT、AST、ALP、GGT、TBil、肌酐、尿素水平。采用迈瑞BC5000全自动血常规分析仪方法检测嗜酸性粒细胞峰值(eosnophils，EOS)。采用ELISA法检测自身抗体谱五项(试剂盒购自德国欧蒙医学实验诊断有限公司，批号: CF190725AA)。

1.4 研究方法

记录研究对象的人口学资料、用药信息、实验室指标等，对比分析3种诊断方法的适用性和因果关系判断的异同。

1.5 伦理学审查

本研究通过解放军总医院第五医学中心伦理委员会审批，批号：2021001D。

1.6 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行数据分析。不符合正态分布的计量资料以M(P₂₅~P₇₅)表示，组间比较采用非参数Kruskal-Wallis H检验；计数资料组间比较采用χ²检验。一致性检验采用Kappa检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1 西药肝损伤患者一般资料及临床特征

102例西药肝损伤患者的临床特征情况见表 1。年龄18~76岁，潜伏期为1~180 d。其中83例(81.4%)为肝细胞损伤型，10例(9.8%) 为胆汁淤积型，9例(8.8%)为混合型。3种不同临床分型间肝功能指标差异均有统计学意义(P值均＜0.05)，肝细胞损伤型以ALT、AST升高明显，胆汁淤积型有更高的TBil水平。在临床所有病例中有45例(44.1%)由单一西药导致肝损伤，57例(55.9%)由2种及以上西药联合应用导致肝损伤。

表 1 西药肝损伤患者一般资料及临床特征

指标	所有患者(n=102)	肝细胞损伤型(n=83)	胆汁淤积型(n=10)	混合型(n=9)	χ²值	P值
女性(%)	73.5	78.3	60.0	44.4	5.771	0.056
年龄(岁)	48(37~56)	48(38~55)	47(36~61)	51(29~58)	0.112	0.946
BMI(kg/m²)	23.18(20.97~26.86)	23.22(21.00~26.81)	22.48(18.33~26.23)	26.00(20.68~28.43)	1.346	0.510
过敏史(%)	14.7	15.7	10.0	11.1	0.327	0.849
饮酒史(%)¹⁾	12.7	12.0	10.0	22.2	0.663	0.663
潜伏期(d)	20(7~60)	21(10~90)	16(7~53)	14(5~30)	3.443	0.179
生化指标
初始ALT(U/L)	396.0(218.0~988.8)	541.0(236.0~1032.0)	217.5(41.0~267.6)	265(188.0~346.5)	15.212	＜0.001
初始AST(U/L)	318.0(153.0~715.8)	428.0(191.0~908.0)	170(52.3~333.5)	118(105.5~162.5)	16.630	＜0.001
初始ALP(U/L)	150.0(110.8~246.8)	142.0(107.0~195.0)	314.5(202.5~506.8)	296(202.0~501.5)	14.177	0.001
初始GGT(U/L)	162.0(66.0~317.0)	137.0(63.0~271.0)	162.5(46.8~688.3)	689(265.0~813.5)	9.980	0.007
初始TBil(μmol/L)	73.9(20.2~148.3)	69.2(15.4~147.0)	125.25(89.6~269.8)	72(22.2~144.0)	5.985	0.050
嗜酸性粒细胞(×10⁹/L)	0.09(0.05~0.17)	0.08(0.05~0.17)	0.11(0.06~0.16)	0.13(0.12~0.23)	2.281	0.320
肌酐(μmol/L)	66.5(55.8~74.0)	65.0(57.0~73.0)	66.0(59.0~76.0)	89.0(64.5~101.5)	5.555	0.062
尿素(mmol/L)	3.7(2.9~4.7)	3.5(2.7~4.6)	3.75(3.15~4.40)	4.7(4.2~5.5)	4.441	0.109
抗核抗体(%)	28.4	28.9	30.0	22.2	0.190	0.909
抗线粒体抗体(%)	3.9	4.8	0.0	0.0	0.944	0.624
抗平滑肌抗体(%)	2.9	3.6	0.0	0.0	0.701	0.704
抗胃壁细胞抗体(%)	5.9	3.6	20.0	11.1	4.768	0.092
抗肝/肾微粒体抗体(%)	0	0	0	0	0	1.000
抗线粒体M2(%)	0.9	1.2	0	0	0.229	0.892
预后(%)
治愈	56.9	59.0	30.0	66.7	3.420	0.181
慢性药物性肝损伤	11.8	12.0	10.0	11.1	0.040	0.980
肝硬化	14.7	15.7	20.0	0	1.818	0.403
死亡	2.9	2.4	10.0	0	2.080	0.354
失访	13.7	10.8	30.0	22.2	3.335	0.189
注：1)既往有饮酒史但未达到酒精性肝病诊断标准，且发病前1个月以内未饮酒。

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2.2 中药肝损伤患者一般资料及临床特征

187例中药肝损伤患者的临床特征见表 2。女性患者占73.3%。所有患者年龄18~81岁，其中50~59岁病例数最多。开始服用中药到发生急性肝损伤的潜伏期为2 d~1年，平均周期为60 d左右。其中139例(74.3%) 为肝细胞损伤型，23例(12.3%)为胆汁淤积型，25例(13.4%)为混合型。各组间除肝功能指标有差异外，其余实验室指标均无显著差异。临床分型及肝功能指标分布特点与西药肝损伤相似，同样为肝细胞损伤型的ALT和AST高于其他2组，胆汁淤积型的TBil水平较其他2组更高(P值均＜0.05)。

表 2 中药肝损伤患者一般资料及临床特征

指标	所有患者(n=187)	肝细胞损伤型(n=139)	胆汁淤积型(n=23)	混合型(n=25)	χ²值	P值
女性(%)	73.3	72.7	69.6	80.0	0.761	0.683
年龄(岁)	50(40~56)	49(40~56)	49(42~54)	53(43~61)	2.581	0.275
BMI	23.43(21.25~25.43)	23.43(21.45~25.40)	24.44(22.18~26.36)	22.76(20.01~24.01)	5.211	0.074
过敏史(%)	12.8	13.7	4.3	16.0	1.782	0.410
饮酒史(%)¹⁾	15.0	18.0	0.0	12.0	5.187	0.075
潜伏期(d)	30(15~90)	30(15~90)	30(15~90)	60(20~90)	0.654	0.721
生化指标
初始ALT(U/L)	625(232~1162)	895(491~1312)	115(62~222)	200(169~234)	84.192	＜0.001
初始AST(U/L)	405(186~855)	629(297~941)	103(54~187)	144(87.5~260.5)	62.618	＜0.001
初始ALP(U/L)	171(139~242)	161(125~200)	347(252~415)	222(167.5~248.0)	41.520	＜0.001
初始GGT(U/L)	166(104~245)	162(105~235)	242(92~545)	171(86.15~321.50)	1.483	0.476
初始TBil(μmol/L)	96.6(33.0~209.9)	95.5(40.8~200.0)	121.0(24.3~224.0)	105.0(14.2~239.0)	0.310	0.856
嗜酸性粒细胞(×10⁹/L)	0.11(0.05~0.19)	0.11(0.05~0.19)	0.15(0.07~0.29)	0.08(0.02~0.14)	5.155	0.076
肌酐(μmol/L)	64(56~75)	63(56~74)	71(58~90)	62(54~78)	2.070	0.355
尿素(mmol/L)	3.6(3.0~4.4)	3.6(2.9~4.2)	3.7(2.8~5.3)	3.5(3.0~4.7)	1.646	0.439
抗核抗体(%)	31.6	31.7	26.1	36.0	0.545	0.762
抗线粒体抗体(%)	3.7	5.0	0	0	2.498	0.287
抗平滑肌抗体(%)	8.6	9.4	8.7	4.0	0.772	0.680
抗胃壁细胞抗体(%)	7.0	7.9	4.3	4.0	1.024	0.599
抗肝/肾微粒体抗体(%)	0	0	0	0	0	1.000
抗线粒体M2(%)	3.2	3.6	0	4.0	0.876	0.645
预后(%)
治愈	58.8	60.4	65.2	44.0	2.790	0.248
慢性化肝炎	16.0	16.5	8.7	20.0	1.232	0.540
肝硬化	15.5	13.7	17.4	24.0	1.787	0.409
死亡	1.6	1.4	0	4.0	1.301	0.522
失访	8.0	7.9	8.7	8.0	0.016	0.992
注：1)既往有饮酒史但未达到酒精性肝病诊断标准，且发病前1个月以内未饮酒。

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2.3 3种诊断方法的应用结果及一致性评价

应用3种方法分别对西药肝损伤和中药肝损伤2组病例进行诊断，结果见表 3。与其他2种方法相比，IEC对于西药肝损伤和中药肝损伤的临床诊断率均介于两者之间，此方法下西药肝损伤和中药肝损伤的构成比分别为23.2%和30.8%。将3种诊断方法进行一致性检验，结果显示，在诊断西药肝损伤病例时，除IEC与SEOP评价结果存在一致性外(Kappa=0.785，P＜0.05)，RUCAM vs IEC(Kappa=0.149，P＞0.05) 和RUCAM vs SEOP(Kappa=0.117，P＞0.05)的一致性评定结果均较差。进一步评定3种方法诊断中药肝损伤的一致性情况，发现RUCAM vs SEOP(Kappa=0.066，P＞0.05)的一致性评定结果较差，而RUCAM vs IEC(Kappa=0.026，P＜0.05)和IEC vs SEOP(Kappa=0.437，P＜0.05)评价结果存在一致性。

表 3 3种诊断方法诊断结果差异

诊断方法	诊断结果	西药肝损伤(n=102)	中药肝损伤(n=187)	临床诊断率(%)		构成比(%)
诊断方法	诊断结果	西药肝损伤(n=102)	中药肝损伤(n=187)	西药肝损伤	中药肝损伤	西药肝损伤/ (西药肝损伤+ 中药肝损伤)	中药肝损伤/ (西药肝损伤+ 中药肝损伤)
IEC				65.7	47.6	23.2	30.8
	疑似诊断	35	98
	临床诊断	67	87
	确定诊断	0	2
RUCAM				100.00	100.00	35.3	64.7
	可能	38	66
	很可能	62	116
	极可能	2	5
SEOP				63.7	29.9	22.5	19.4
	可以诊断	65	56
	不可诊断	37	131

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2.4 3种诊断方法各自特点对比

IEC、RUCAM、SEOP 3种策略的核心诊断方法各不相同，因此在临床应用时具有不同的特点。本研究主要在评价要素、可疑肝损伤药物识别特点、药物溯源情况、文献检索、评估能力、诊断证据力、可操作性和诊断分类/级几个方面做个详细对比(表 4)。

表 4 3种诊断方法特点对比

特点	IEC	RUCAM	SEOP
评价要素	9条判断依据	7项要素	12个步骤
可疑肝损伤药物识别特点	药物、中药溯源、基源鉴定、代谢物、生物标志物	药物、合并用药、药物说明书、药物再激发	LiverTox网站
药物溯源情况	需要溯源，以及剩余中草药鉴定	不需要	不需要
文献检索	需要明确药物既往文献或说明书有无肝毒性报道	需要明确药物既往文献或说明书有无肝毒性报道	未明确
前瞻/回顾性评估能力	前瞻或回顾性病例均可适用，推荐前瞻性病例	仅适用于前瞻性病例	前瞻或回顾性病例均可适用，推荐前瞻性病例
诊断证据力	诊断证据链提高了诊断力度	相关性因果评估，相对客观，但评分量表可重复性不理想	专家经验性诊断意见，主观性较强
可操作性	依据9条判据逐步诊断，操作方便	依据量表进行评分，操作难易程度与是否能获取表内全面信息有关	需要大量人力，操作步骤多，比较耗时费力
诊断分类/级	分级诊断，包括疑似诊断、临床诊断、确定诊断3个级别	相关性诊断，根据评分结果包括极可能、很可能、有可能、不太可能、可排除5个级别	包括可诊断与不可诊断两类

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3. 讨论

近年来，药物性肝损伤已成为主要非感染性肝病之一^[11]，其诊断主要依靠病史特点进行排他性诊断，目前仍缺少诊断的“金标准”。由于药物性肝损伤发病隐匿，且临床表现与其他肝病相似，临床检验缺少特异性标志物，因此临床容易出现误诊或漏诊^[12]。由于缺乏特异性诊断标志物，加之中药自身的复杂性，中药肝损伤在进行诊断和因果关系评价时比西药肝损伤面临更严峻的考验。

目前临床上主要依靠患者肝损伤发生前服药史、排除其他肝损伤病因、停药后肝生化指标变化趋势、实验室检查等逻辑对药物与肝损伤之间因果相关性进行判断。这种简化程序的方法即为“总体判断法”，又称SEOP^[13-14]。而RUCAM量表则在梳理相关诊断逻辑的基础上，通过量化评分对药物与肝损伤之间的相关程度进行判断，可理解为是一种经过校验的结构化量化评估方法^[8]。IEC以RUCAM为组成部分，围绕“证据链”核心思想，在RUCAM基础上强调中草药信息收集的完整性，突出中药肝损伤因果关系评价的客观性，使中药肝损伤诊断和因果关系评价更为可靠^[5]。

本研究中102例西药肝损伤患者以女性(73.5%)为主，年龄分布于各个阶段，以40~49岁最为常见。西药导致肝损伤的潜伏期长短不一，平均周期为48 d左右。西药肝损伤的临床分型以肝细胞损伤型为主(81.4%)，少部分患者为胆汁淤积型(9.8%)和混合型(8.8%)。3种临床分型在初始ALT、初始AST、初始ALP、初始GGT、血肌酐、血尿素氮方面存在显著差异。肝细胞损伤型患者初始ALT与AST水平显著高于胆汁淤积型与混合型，而初始ALP与GGT显著低于这2种分型。胆汁淤积型患者血肌酐及尿素氮水平显著高于其他2种分型，朱平生等^[15]利用奈异硫氰酸脂建立大鼠肝内胆汁淤积模型，并观察到肌酐含量在造模后48、72 h时显著增高，96 h时接近恢复正常，具体机制有待进一步研究。

187例中药肝损伤患者同样以女性(73.3%)为主，年龄分布于各个阶段，以40~59岁常见，这一特征可能与我国服用中药的人群结构有关。中药肝损伤的潜伏期平均周期为60 d左右。中药肝损伤的临床肝损伤分型与本研究西药肝损伤相类似。由于中药组成成分复杂，配伍应用存在增毒减毒，服用人群存在体质差异等诸多因素，导致中药肝毒性研究面临极大挑战。本研究187例中药肝损伤中，78例(41.7%)患者服用中药汤剂，有6例中药处方组成及剂量完整，17例能够明确中药组成而剂量不详，55例具体中药处方成分及剂量均不详。由于部分患者服用偏方、祖传秘方不能获知具体处方用药，部分中医师出于处方保密未提供患者具体处方，大部分患者无意识保留所服用中药处方，诸多因素成为中药肝损伤临床研究开展的绊脚石。

队列研究在收集患者详细用药史、剩余药物、观察停药后反应、治疗效果等方面有突出优势，病例资料偏倚较小，结果更加真实可信。本研究中SEOP与IEC的临床诊断率较笔者既往回顾性研究^[16]结果均有提高，考虑与队列研究中病例资料更完善，更利于诊断的明确有关。此外，证据链条越完整越利于中药肝损伤的诊断，在临床诊断率方面，IEC的结果明显优于SEOP，也说明IEC能够有效减少中药肝损伤的漏诊病例。与RUCAM相比，IEC法不再局限于相关性诊断，而是通过整合证据链的推断能够得出疑似诊断、临床诊断和确定性诊断，这是方法学上重要突破。在中药肝损伤构成比方面，IEC、RUCAM及SEOP诊断结果分别为30.8%、64.7%、19.4%，基于客观证据链的IEC既可以剔除RUCAM的误诊病例，又可以弥补SEOP的中药肝损伤漏诊病例，为客观、科学开展中药肝损伤研究提供有效保障。进一步，应用3种方法依次得到西药肝损伤的构成比为23.2%、35.3%、22.5%，提示了IEC对于西药肝损伤病例同样有很好的适用性。SEOP方法无论对于西药肝损伤还是中药肝损伤，其临床诊断率均较低，一方面可能与不同国家间药物不良反应信息记载的差异以及数据库收录药物品种信息有限有关，另一方面可能与该诊断方法的核心流程难以避免的主观因素有关。

有研究^[17]直接应用SEOP和1993版RUCAM评估单味药导致的肝损伤病例，结果发现SEOP更倾向于评估为高等级相关性，即“明确/极可能”；而RUCAM更倾向于评估为中等级相关性，即“很可能/有可能”。有学者^[18]分析产生这种差异的原因可能在于1993版RUCAM的某些项目评分规定比较模糊，使得不同评估者对其理解和把握存在较大偏差所致。这与本研究结果一致，即SEOP与RUCAM诊断西药肝损伤和中药肝损伤的一致性均较差。然而，本研究发现，IEC与SEOP在诊断西药肝损伤和中药肝损伤时均有一定水平的一致性，西药肝损伤涉及的评估要素远没有中药肝损伤复杂，这可能是两者诊断西药肝损伤的一致性水平高于诊断中药肝损伤的原因之一，此外，这可能与2种方法并不像RUCAM评分那样需要对某些模棱两可项目进行评分有关，某种程度上减少了诊断偏差。由于IEC以RUCAM为组成部分，又突破了其量表评分的方法，所以二者在诊断中药肝损伤一致性方面虽有一定的一致性，但一致性水平非常低。有趣的是，本研究发现IEC和RUCAM在诊断西药肝损伤时的结果差异很大，导致一致性评价结果较差。

目前为止，临床对药物性肝损伤患者进行诊断时，仍需综合运用IEC、RUCAM和SEOP，以便更准确地判断药物与肝损伤之间因果关系。随着对药物性肝损伤发病机制认识的不断深入和开展相关多组学研究，期待不久将来能够诞生可用于诊断药物性肝损伤的特异性标志物应用于临床。

References(50)

References

[1]	KISSELEVA T, BRENNER D. Molecular and cellular mechanisms of liver fibrosis and its regression[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2021, 18(3): 151-166. DOI: 10.1038/s41575-020-00372-7
[2]	ALEGRE F, PELEGRIN P, FELDSTEIN AE. Inflammasomes in Liver Fibrosis[J]. Semin Liver Dis, 2017, 37(2): 119-127. DOI: 10.1055/s-0037-1601350
[3]	IGNAT S R, DINESCU S, HERMENEAN A, et al. Cellular Interplay as a Consequence of Inflammatory Signals Leading to Liver Fibrosis Development[J]. Cells, 2020, 9(2): 461. DOI: 10.3390/cells9020461
[4]	KOYAMA Y, BRENNER DA. Liver inflammation and fibrosis[J]. J Clin Invest, 2017, 127(1): 55-64. DOI: 10.1172/JCI88881
[5]	SHOJAIE L, IORGA A, DARA L. Cell Death in Liver Diseases: A Review[J]. Int J Mol Sci, 2020, 21(24): 9682. DOI: 10.3390/ijms21249682
[6]	TAKEHARA T, TATSUMI T, SUZUKI T, et al. Hepatocyte-specific disruption of Bcl-xL leads to continuous hepatocyte apoptosis and liver fibrotic responses[J]. Gastroenterology, 2004, 127(4): 1189-1197. DOI: 10.1053/j.gastro.2004.07.019
[7]	MIHM S. Danger-Associated Molecular Patterns (DAMPs): Molecular Triggers for Sterile Inflammation in the Liver[J]. Int J Mol Sci, 2018, 19(10): 3104. DOI: 10.3390/ijms19103104
[8]	GONG T, LIU L, JIANG W, et al. DAMP-sensing receptors in sterile inflammation and inflammatory diseases[J]. Nat Rev Immunol, 2020, 20(2): 95-112. DOI: 10.1038/s41577-019-0215-7
[9]	YANG H, WANG H, ANDERSSON U. Targeting Inflammation Driven by HMGB1[J]. Front Immunol, 2020, 11: 484. DOI: 10.3389/fimmu.2020.00484
[10]	ANDERSSON U, YANG H, HARRIS H. Extracellular HMGB1 as a therapeutic target in inflammatory diseases[J]. Expert Opin Ther Targets, 2018, 22(3): 263-277. DOI: 10.1080/14728222.2018.1439924
[11]	HUEBENER P, PRADERE JP, HERNANDEZ C, et al. The HMGB1/RAGE axis triggers neutrophil-mediated injury amplification following necrosis[J]. J Clin Invest, 2015, 125(2): 539-550. DOI: 10.1172/JCI76887
[12]	KAO YH, JAWAN B, GOTO S, et al. High-mobility group box 1 protein activates hepatic stellate cells in vitro[J]. Transplant Proc, 2008, 40(8): 2704-2705. DOI: 10.1016/j.transproceed.2008.07.055
[13]	CODDOU C, YAN Z, OBSIL T, et al. Activation and regulation of purinergic P2X receptor channels[J]. Pharmacol Rev, 2011, 63(3): 641-683. DOI: 10.1124/pr.110.003129
[14]	ALLAM R, DARISIPUDI MN, TSCHOPP J, et al. Histones trigger sterile inflammation by activating the NLRP3 inflammasome[J]. Eur J Immunol, 2013, 43(12): 3336-3342. DOI: 10.1002/eji.201243224
[15]	HE Y, LI S, TANG D, et al. Circulating Peroxiredoxin-1 is a novel damage-associated molecular pattern and aggravates acute liver injury via promoting inflammation[J]. Free Radic Biol Med, 2019, 137: 24-36. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2019.04.012
[16]	RIDDELL JR, WANG XY, MINDERMAN H, et al. Peroxiredoxin 1 stimulates secretion of proinflammatory cytokines by binding to TLR4[J]. J Immunol, 2010, 184(2): 1022-1030. DOI: 10.4049/jimmunol.0901945
[17]	ZHAN SS, JIANG JX, WU J, et al. Phagocytosis of apoptotic bodies by hepatic stellate cells induces NADPH oxidase and is associated with liver fibrosis in vivo[J]. Hepatology, 2006, 43(3): 435-443. DOI: 10.1002/hep.21093
[18]	ABAIS JM, XIA M, ZHANG Y, et al. Redox regulation of NLRP3 inflammasomes: ROS as trigger or effector?[J]. Antioxid Redox Signal, 2015, 22(13): 1111-1129. DOI: 10.1089/ars.2014.5994
[19]	PAROLA M, PINZANI M. Liver fibrosis: Pathophysiology, pathogenetic targets and clinical issues[J]. Mol Aspects Med, 2019, 65: 37-55. DOI: 10.1016/j.mam.2018.09.002
[20]	SEKI E, SCHWABE RF. Hepatic inflammation and fibrosis: functional links and key pathways[J]. Hepatology, 2015, 61(3): 1066-1079. DOI: 10.1002/hep.27332
[21]	LI P, HE K, LI J, et al. The role of Kupffer cells in hepatic diseases[J]. Mol Immunol, 2017, 85: 222-229. DOI: 10.1016/j.molimm.2017.02.018
[22]	SEKI E, TSUTSUI H, NAKANO H, et al. Lipopolysaccharide-induced IL-18 secretion from murine Kupffer cells independently of myeloid differentiation factor 88 that is critically involved in induction of production of IL-12 and IL-1beta[J]. J Immunol, 2001, 166(4): 2651-2657. DOI: 10.4049/jimmunol.166.4.2651
[23]	LI J, ZHAO YR, TIAN Z. Roles of hepatic stellate cells in acute liver failure: From the perspective of inflammation and fibrosis[J]. World J Hepatol, 2019, 11(5): 412-420. DOI: 10.4254/wjh.v11.i5.412
[24]	KAMARI Y, SHAISH A, VAX E, et al. Lack of interleukin-1α or interleukin-1β inhibits transformation of steatosis to steatohepatitis and liver fibrosis in hypercholesterolemic mice[J]. J Hepatol, 2011, 55(5): 1086-1094. DOI: 10.1016/j.jhep.2011.01.048
[25]	YAKUT M, ÖZKAN H, F KM, et al. Diagnostic and Prognostic Role of Serum Interleukin-6 in Malignant Transformation of Liver Cirrhosis[J]. Euroasian J Hepatogastroenterol, 2018, 8(1): 23-30. DOI: 10.5005/jp-journals-10018-1253
[26]	MOSSER DM, EDWARDS JP. Exploring the full spectrum of macrophage activation[J]. Nat Rev Immunol, 2008, 8(12): 958-969. DOI: 10.1038/nri2448
[27]	ZHANG F, WANG H, WANG X, et al. TGF-β induces M2-like macrophage polarization via SNAIL-mediated suppression of a pro-inflammatory phenotype[J]. Oncotarget, 2016, 7(32): 52294-52306. DOI: 10.18632/oncotarget.10561
[28]	ZIGMOND E, SAMIA-GRINBERG S, PASMANIK-CHOR M, et al. Infiltrating monocyte-derived macrophages and resident kupffer cells display different ontogeny and functions in acute liver injury[J]. J Immunol, 2014, 193(1): 344-353. DOI: 10.4049/jimmunol.1400574
[29]	TSUCHIDA T, FRIEDMAN SL. Mechanisms of hepatic stellate cell activation[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2017, 14(7): 397-411. DOI: 10.1038/nrgastro.2017.38
[30]	AIMAITI Y, YUSUFUKADIER M, LI W, et al. TGF-β1 signaling activates hepatic stellate cells through Notch pathway[J]. Cytotechnology, 2019, 71(5): 881-891. DOI: 10.1007/s10616-019-00329-y
[31]	FABREGAT I, MORENO-CÀCERES J, SÀNCHEZ A, et al. TGF-β signalling and liver disease[J]. FEBS J, 2016, 283(12): 2219-2232. DOI: 10.1111/febs.13665
[32]	JEONG WI, PARK O, SUH YG, et al. Suppression of innate immunity (natural killer cell/interferon-γ) in the advanced stages of liver fibrosis in mice[J]. Hepatology, 2011, 53(4): 1342-1351. DOI: 10.1002/hep.24190
[33]	PRADERE JP, KLUWE J, de MINICIS S, et al. Hepatic macrophages but not dendritic cells contribute to liver fibrosis by promoting the survival of activated hepatic stellate cells in mice[J]. Hepatology, 2013, 58(4): 1461-1473. DOI: 10.1002/hep.26429
[34]	PELLICORO A, RAMACHANDRAN P, IREDALE JP, et al. Liver fibrosis and repair: immune regulation of wound healing in a solid organ[J]. Nat Rev Immunol, 2014, 14(3): 181-194. DOI: 10.1038/nri3623
[35]	BROZ P, DIXIT VM. Inflammasomes: mechanism of assembly, regulation and signalling[J]. Nat Rev Immunol, 2016, 16(7): 407-420. DOI: 10.1038/nri.2016.58
[36]	BOARU SG, BORKHAM-KAMPHORST E, TIHAA L, et al. Expression analysis of inflammasomes in experimental models of inflammatory and fibrotic liver disease[J]. J Inflamm (Lond), 2012, 9(1): 49. DOI: 10.1186/1476-9255-9-49
[37]	WREE A, EGUCHI A, MCGEOUGH M D, et al. NLRP3 inflammasome activation results in hepatocyte pyroptosis, liver inflammation, and fibrosis in mice[J]. Hepatology, 2014, 59(3): 898-910. DOI: 10.1002/hep.26592
[38]	WREE A, MCGEOUGH M D, PEÑA CA, et al. NLRP3 inflammasome activation is required for fibrosis development in NAFLD[J]. J Mol Med (Berl), 2014, 92(10): 1069-1082. DOI: 10.1007/s00109-014-1170-1
[39]	CAI S M, YANG R Q, LI Y, et al. Angiotensin-(1-7) Improves Liver Fibrosis by Regulating the NLRP3 Inflammasome via Redox Balance Modulation[J]. Antioxid Redox Signal, 2016, 24(14): 795-812. DOI: 10.1089/ars.2015.6498
[40]	MENG F, WANG K, AOYAMA T, et al. Interleukin-17 signaling in inflammatory, Kupffer cells, and hepatic stellate cells exacerbates liver fibrosis in mice[J]. Gastroenterology, 2012, 143(3): 765-776. DOI: 10.1053/j.gastro.2012.05.049
[41]	TAN Z, QIAN X, JIANG R, et al. IL-17A plays a critical role in the pathogenesis of liver fibrosis through hepatic stellate cell activation[J]. J Immunol, 2013, 191(4): 1835-1844. DOI: 10.4049/jimmunol.1203013
[42]	CHIU YS, WEI CC, LIN YJ, et al. IL-20 and IL-20R1 antibodies protect against liver fibrosis[J]. Hepatology, 2014, 60(3): 1003-1014. DOI: 10.1002/hep.27189
[43]	MCHEDLIDZE T, WALDNER M, ZOPF S, et al. Interleukin-33-dependent innate lymphoid cells mediate hepatic fibrosis[J]. Immunity, 2013, 39(2): 357-371. DOI: 10.1016/j.immuni.2013.07.018
[44]	LEIFER CA, MEDVEDEV AE. Molecular mechanisms of regulation of Toll-like receptor signaling[J]. J Leukoc Biol, 2016, 100(5): 927-941. DOI: 10.1189/jlb.2MR0316-117RR
[45]	ZHANGDI HJ, SU SB, WANG F, et al. Crosstalk network among multiple inflammatory mediators in liver fibrosis[J]. World J Gastroenterol, 2019, 25(33): 4835-4849. DOI: 10.3748/wjg.v25.i33.4835
[46]	RAMOS-TOVAR E, MURIEL P. Molecular Mechanisms That Link Oxidative Stress, Inflammation, and Fibrosis in the Liver[J]. Antioxidants (Basel), 2020, 9(12): 1279. DOI: 10.3390/antiox9121279
[47]	LUEDDE T, SCHWABE RF. NF-κB in the liver--linking injury, fibrosis and hepatocellular carcinoma[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2011, 8(2): 108-118. DOI: 10.1038/nrgastro.2010.213
[48]	SEKI E, BRENNER DA, KARIN M. A liver full of JNK: signaling in regulation of cell function and disease pathogenesis, and clinical approaches[J]. Gastroenterology, 2012, 143(2): 307-320. DOI: 10.1053/j.gastro.2012.06.004
[49]	KLUWE J, PRADERE JP, GWAK GY, et al. Modulation of hepatic fibrosis by c-Jun-N-terminal kinase inhibition[J]. Gastroenterology, 2010, 138(1): 347-359. DOI: 10.1053/j.gastro.2009.09.015
[50]	YOSHIDA K, MATSUZAKI K, MORI S, et al. Transforming growth factor-beta and platelet-derived growth factor signal via c-Jun N-terminal kinase-dependent Smad2/3 phosphorylation in rat hepatic stellate cells after acute liver injury[J]. Am J Pathol, 2005, 166(4): 1029-1039. DOI: 10.1016/s0002-9440(10)62324-3.

Relative Articles

[1]	Jidong JIA, Junqi NIU. Driving innovation and fostering collaboration to advance the development and clinical research of next-generation human serum albumin[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2025, 41(3): 401-403. doi: 10.12449/JCH250301
[2]	Yuanyuan KONG, Chen YAO, Jidong JIA. Statistical considerations in the design of albumin clinical trials[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2025, 41(3): 420-423. doi: 10.12449/JCH250305
[3]	Qichao GE, Lungen LU. Value of liver biopsy in the diagnosis and clinical trial of non-alcoholic fatty liver disease[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2024, 40(11): 2288-2292. doi: 10.12449/JCH241124
[4]	Center for Drug Evaluation, National Medicine Products Administration. Guidelines for identification, management, and assessment of drug-induced liver injury in clinical trials[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2023, 39(8): 1811-1816. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.08.007
[5]	Yingshuo HUANG, Wei WEI, Xiaofei TONG, Yameng SUN, Jianxiong ZHANG, Ruihua DONG, Jidong JIA, Hong YOU. Clinical trial protocols of new drugs for nonalcoholic steatohepatitis: A systematic review[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2022, 38(4): 798-804. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.04.012
[6]	Hong ZHANG, Xiaoxue ZHU, Jiajia MAI, Hong CHEN, Jing ZHOU, Yue HU, Jia XU, Yanhua DING. Clinical studies of new antiviral drugs for chronic hepatitis B[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2021, 37(5): 1006-1010. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.05.003
[7]	Ziming AN, Qin FENG. Magnetic resonance imaging-proton density fat fraction: A potential surrogate endpoint for nonalcoholic steatohepatitis clinical trials[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2021, 37(6): 1445-1448. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.047
[8]	Huiying RAO, Lai WEI. Interpretation of clinical trial guidelines for nonalcoholic steatohepatitis[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2021, 37(6): 1245-1248. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.002
[9]	Obstetrics Subgroup, Chinese Society of Obstetrics and Gynecology, Chinese Medical Association, Chinese Society of Perinatal Medicine, Chinese Medical Association. 2020 clinical guidelines on prevention of mother-to-child transmission of hepatitis B virus[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2020, 36(7): 1474-1481. doi: 10.3760/cma.j.cn112141-20200213-00101
[10]	Deng Rui, Sun Jian. An excerpt of guidance for design and endpoints of clinical trials in chronic hepatitis B-Report from the 2019 EASL-AASLD HBV Treatment Endpoints Conference[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2020, 36(3): 522-526. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2020.03.009
[11]	Jiang LiNa, Zhao JingMin. A clinical trial on the follow-up of nonalcoholic fatty liver disease: An evaluation of pathological endpoint[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2018, 34(12): 2505-2508. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2018.12.004
[12]	Mao YiMin. Important issues in protocol design of exploratory and confirmatory clinical trials of new drugs for nonalcoholic steatohepatitis[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2018, 34(12): 2509-2514. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2018.12.005
[13]	Ju HuanJia, Shi JunPing. Clinical trials tracking nonalcoholic fatty liver disease: Noninvasive measures[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2018, 34(12): 2501-2504. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2018.12.003
[14]	Mao YiMin. Clinical trials of investigational new drugs for nonalcoholic steatohepatitis:challenges in design and practice[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2017, 33(12): 2292-2295. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.007
[15]	Gao Fan, Qi XingShun. Clinical research progress in Erlotinib treatment for hepatocellular carcinoma[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2015, 31(6): 985-988. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2015.06.039
[16]	Qi XingShun, Jia Jia, Liu Lei, Chen Hui, Bo Ming, Fan DaiMing, Han GuoHong. Regorafenib for treatment of hepatocellular carcinoma: an overview of clinical trials[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2014, 30(3): 225-227. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2014.03.007
[17]	Qi XingShun, Yang Man, Bai Wei, Ren WeiRong, Fan DaiMing, Han GuoHong. Brivanib for treatment of hepatocellular carcinoma: an overview of clinical trials[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2014, 30(3): 222-224. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2014.03.006
[18]	Ji Guang. Relevant issues concerning clinical trials of traditional Chinese medicine treatment of nonalcoholic fatty liver disease[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2014, 30(4): 299-302. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2014.04.003
[19]	Yang GuiSheng, Wang HaiTao, Chang AiNa. Study of Entecavir in treating chronic hepatitis B Patients[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2007, 23(6): 426-427.

Supplements(0)

Cited By

Cited by

Periodical cited type(12)

1.	张玉婷，施欢，李虤，沈波. FibroTouch联合GGT/PLT比值对诊断乙型肝炎肝纤维化的临床价值. 江西医药. 2022(02): 206-209+216 .
2.	杜乔慧，吴克俭，王争争. GP73、GPR对慢性乙型肝炎患者肝硬化的诊断价值. 胃肠病学和肝病学杂志. 2022(07): 758-763 .
3.	鲁荣华. 血清IL-2和IL-10对重度慢性乙型肝炎患者糖皮质激素治疗预后的评估价值. 中国卫生工程学. 2020(01): 83-85 .
4.	毛桂芸，张永飞，郭延生，陶金忠. 山楂对围产期奶牛肝功能和血脂的影响. 中国奶牛. 2020(08): 36-39 .
5.	陈晓玲，宋倩. 剪切波弹性成像和γ-谷氨酰转肽酶/血小板比用于诊断慢性乙型肝炎患者肝纤维化. 中国医学影像技术. 2020(10): 1499-1503 .
6.	黄春明，杨湛，聂玉强，胡中伟，周永健，詹远京，郭家伟，余卫华. FibroScan联合GGT/PLT比值预测慢性乙型肝炎患者肝纤维化的初步探讨. 临床肝胆病杂志. 2019(02): 334-337 . 本站查看
7.	张小磊. 血清ALT、AST、GGT、HBV-DNA联合检测在慢性乙型肝炎病情评估中的应用. 内蒙古医学杂志. 2019(02): 211-212 .
8.	尹国云. 瞬时弹性超声检测对蒙古族地区慢性乙型病毒性肝炎患者抗病毒治疗临床指导意义的研究. 世界复合医学. 2019(06): 90-92+114 .
9.	黄春明，胡中伟，聂玉强，周永健，詹远京，郭家伟，余卫华. 无创诊断模式预测慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪肝患者肝纤维化的价值. 胃肠病学和肝病学杂志. 2019(08): 915-918 .
10.	黄春明，杨湛，聂玉强，胡中伟，周永健，詹远京，郭家伟，余卫华. GGT/PLT比值对广东地区慢性乙型肝炎患者肝纤维化分期的预测价值. 临床肝胆病杂志. 2018(06): 1204-1208 . 本站查看
11.	李曼，李涛，刘振杰，曹永坚，钟伟国，余婷玉，何敏，徐宁. 以血清学指标比值为变量的肝纤维化诊断模型构建与评价. 山东医药. 2018(18): 17-20 .
12.	李曼，张军，李涛，罗强，钟伟国，李嘉胜，徐宁. ADA/PLT、ALP/PLT比值对肝纤维化的诊断价值. 中国实验诊断学. 2017(11): 1923-1926 .

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通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com

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沈阳化工大学材料科学与工程学院沈阳 110142

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Role of inflammation in hepatic fibrosis

DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.10.032