Value of microvascular invasion grade in predicting the early recurrence of hepatocellular carcinoma after radical hepatectomy

He XuChang; An WenHui; Ceng QingBin; Long Kui; Dong WenZhi; Yang Jing; Mo XiaoHua

doi:10.3969/j.issn.1001-5256.2020.08.016

Volume 36 Issue 8

Aug. 2020

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Value of microvascular invasion grade in predicting the early recurrence of hepatocellular carcinoma after radical hepatectomy

DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2020.08.016

The Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University

Research funding:

Published Date: 2020-08-20

Abstract

Abstract

Objective To investigate the value of microvascular invasion(MVI) grade versus TNM stage and Barcelona Clinic Liver Cancer(BCLC) stage in predicting the early recurrence of hepatocellular carcinoma(HCC) after radical hepatectomy and the clinical value of MVI grade through a retrospective analysis of the prognosis of patients after HCC surgery.Methods A total of 100 HCC patients who underwent radical hepatectomy in Department of Hepatobiliary Surgery,The Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University,from December2015 to December 2017 were enrolled,and according to the results of the 2-year follow-up,these patients were divided into recurrence group with 49 patients and non-recurrence group with 51 patients.Laboratory markers and MVI grade were compared between the two groups,and MVI grade,TNM stage,and BCLC stage were compared in terms of their value in predicting 2-year recurrence-free survival(RFS) after surgery.The t-test was used for comparison of normally distributed continuous data between groups,and the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between groups;the chi-square test was used for comparison of non-ranked data between two groups,and the Mann-Whitney U test was used for comparison of ranked data between groups;the Kruskal-Wallis H test was used for comparison between three groups,and the Bonferroni method was used for further comparison between two groups.The Kaplan-Meier method was used to plot survival curves,and the log-rank test was used for survival analysis.The consistency index calculated by RMS package was used to compare the predictive value of clinicopathological staging systems.Results Compared with the non-recurrence group,the recurrence group had significantly higher alpha-fetoprotein level(Z=0.099,P<0.05) and proportion of patients with MVI(Z=-2.651,P=0.008).After 2 years of follow-up,there were 47 patients in M0 group,34 in M1 group,and 19 in M2 group;18 patients in the M0 group(38.3%),16 in the M1 group(47.1%),and 15 in the M2 group(78.9%) experienced recurrence,and there was a significant difference in recurrence between the three groups(H=8.934,P=0.011);further comparison between two groups showed that the M2 group had a significantly higher number of patients with recurrence than the M0 group and the M1 group(P<0.05).The cumulative recurrence rate was 41.9% in the M0 + M1 group and 78.9% in the M2 group,and there was a significant difference between these two groups(χ2=11.445,P<0.001);the M2 group had a significantly lower 2-year RFS rate than the M0 + M1 group.As for BCLC stage,the cumulative recurrence rate was 36.2% in the patients with early-stage(stage 0 + stage 1) HCC and 66.7% in those with middle-and late-stage(stage 2 + stage 3) HCC,and there was a significant difference between the two groups(χ2=5.047,P=0.012);the middle-and late-stage group had a significantly lower 2-year RFS rate than the early-stage group.As for TNM stage,the cumulative recurrence rate was 24.5% in the patients with stage Ⅰ HCC and 72.5% in those with stage Ⅱ + Ⅲ HCC,and there was a significant difference between the two groups(χ2=17.223,P<0.001);the stage Ⅱ + Ⅲ group had a significantly lower 2-year RFS rate than the stage I group.TNM stage had the highest value in predicting 2-year RFS,while MVI and BCLC stage had a similar predictive value(consistency index:0.659 vs 0.598 vs 0.600).Conclusion Compared with MVI patients with no risk or low risk,patients with high-risk MVI have a significantly higher probability of early recurrence,and thus MVI may become an evaluation target for postoperative treatment.
- carcinoma,hepatocellular,
- microvascular invasion,
- neoplasm staging,
- hepatectomy,
- recurrence

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自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)是失代偿期肝硬化常见的且危及生命的严重并发症之一，在住院的肝硬化腹水患者中，发病率在7%~30%^[1]。感染是导致肝硬化高病死率的危险因素之一，大约31.5%的患者在感染后1个月内死亡，66.2%的患者在1年内死亡^[2]。目前，SBP的发病机制不明确，可能与肠道菌群过度生长、肠道通透性增加、细菌移位、全身免疫功能障碍等因素相互作用有关^[1-3]。一般认为，细菌先从肠腔转移到肠系膜淋巴结，再进入静脉循环系统，并最终在腹水中定植，待机体防御能力下降时发病^[1]。这些细菌主要为革兰阴性杆菌，如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、链球菌属等^[4]。为了降低SBP的发病率及死亡率，给予抗生素预防SBP尤为重要，尤其是伴有腹水蛋白＜15 g/L、Child-Pugh评分≥10分、SBP病史、消化道出血史、肝性脑病(HE)史等危险因素的患者^[1-3]。研究^[3-4]表明，抗生素初级预防可以降低晚期肝硬化患者SBP的发病率，延缓肝肾综合征(hepatorenal syndrome，HRS)的发展，提高生存率。目前，各指南关于抗生素预防SBP意见并不统一，常用的抗生素主要有喹诺酮类药物、复方磺胺甲恶唑、利福昔明等^[4-5]。诺氟沙星是一种胃肠吸收相对较差的喹诺酮类药物，对革兰阴性杆菌的效果较好，是SBP初级预防、二级预防最常用的抗生素^[6]。但随着长期使用，革兰阳性菌和耐药菌不断增加使其效果逐渐下降^[4]。利福昔明是一种不可吸收的广谱抗生素，在肠腔中可以达到较高水平，耐药性较低，具有防止细菌过度生长、易位、不良反应少等优点，常用于HE治疗及预防^[7]。近年来研究^[8]发现，利福昔明可用于预防SBP，并有望替代喹诺酮类药物，但临床证据不足。由于研究复方磺胺甲恶唑片预防SBP的文献较少且比较陈旧，本文只对利福昔明和诺氟沙星关于SBP预防的临床试验进行了系统回顾和分析，目的是评价利福昔明预防SBP的有效性及安全性，并与诺氟沙星进行比较，为临床实践提供证据。

1. 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索中国知网、万方数据、中国生物医学数据库、PubMed、Embase、Cochrane图书馆建库至2020年7月5日发表的有关于利福昔明的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)、队列研究。中文检索词：自发性腹膜炎、自发性细菌性腹膜炎、肝硬化腹水、利福昔明、诺氟沙星、预防、随机对照试验；英文检索词：Spontaneous bacterial peritonitis，Spontaneous peritonitis，peritonitis，Rifaximin，Norfloxacin，prevention，Randomized controlled trial，RCT。使用布尔逻辑对上述主题词及自由词进行组合检索。

1.2 文献纳入及排除标准

纳入标准：(1)通过影像学或病理活检诊断为肝硬化，均伴有不同程度肝功能减退或门静脉高压相关肝硬化失代偿临床表现，如黄疸、腹水、HE病史、食管胃底静脉曲张或静脉曲张出血史等；(2)肝硬化病因不限；(3)有SBP发生的危险因素之一(平均腹水蛋白＜15 g/L、平均Child-Pugh评分≥10分或Child-Pugh评级B级以上、SBP病史、消化道出血病史、HE病史等)；(4)语言限中英文。排除标准：(1)腹膜及腹膜外感染、最近1个月内使用抗生素、活动性消化道出血、HRS、HE在2级以上、免疫抑制剂治疗、肝癌或其他恶性肿瘤、妊娠等患者；(2)无法获取可用数据；(3)病例报道、病例对照研究、综述、专家共识、会议论文；(4)无对照研究；(5)动物研究。

1.3 干预方案

试验组为利福昔明联合常规治疗；对照组为安慰剂联合常规治疗或诺氟沙星联合常规治疗或常规治疗，两组药物剂量不限，随访需≥1个月。

1.4 结局指标

(1) SBP发病率；(2)消化道出血；(3)HRS；(4)HE；(5)死亡率；(6)腹水细菌培养；(7)不良反应。

1.5 文献筛选和信息提取

由2名研究员独立进行文献检索、文献筛选、数据提取。如存在异议，由第3位研究员协助解决。提取内容包括：研究的国家及时间、研究病例数、年龄、性别、干预措施、试验时间、结局指标等。

1.6 文献质量评价

采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)评估队列研究的质量。＜6分为低质量研究，≥6分为高质量研究。使用改良Jadad量表对所纳入RCT进行质量评价。主要内容包括随机方法产生、随机化隐藏、盲法、退出与失访。总分为7分，＜3分为低质量研究，≥3分为高质量研究。

1.7 统计学方法

本研究采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。分类资料采用OR及95%CI计算效应量。对各研究进行异质性检验，当组内各研究无显著统计学异质性时(P≥0.10, I²≤50%)，采用固定效应模型进行Meta分析；当组内各研究存在显著异质性时(P＜0.10, I²＞50%)，进行敏感性分析寻找异质性来源，如仍存在高度异质性，则采用随机效应模型。对于不能合并的数据进行描述性分析，采用漏斗图评估文献发表偏倚。

2. 结果

2.1 文献筛选过程及质量评价

依据检索策略共检出580篇，使用EndNoteX 9软件去重后剩余334篇，经过阅读题目及摘要初步获得63篇文献，阅读全文排除不符合纳入标准、数据不全、无对照组等50篇文献，最终得到13篇文献[8-20](图 1)，共纳入2207例患者，其中试验组1268例，对照组939例，纳入研究的基本信息见表 1，在Lutz等^[16]研究中分为利福昔明组、系统性抗生素组和无预防组，只提取利福昔明组和无预防组。13项研究中，6项为RCT，7项为队列研究，均为英文文献。在6项RCT研究中Jadad评分均≥3分(表 2)。7项队列研究NOS评分在6~9分(表 3)。

图 1 文献筛选流程

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表 1 纳入文献基本信息

作者、时间及国家	研究类型	预防级别	试验组					对照组					随访时间	结局指标
作者、时间及国家	研究类型	预防级别	病因	Child评分或A/B/C	年龄(岁)	例数	干预措施	病因	Child评分或A/B/C	年龄(岁)	例数	干预措施	随访时间	结局指标
Elfert 2016^[8]埃及	RCT	二级	未提供	0/58/73	53.8±7.5	131	利福昔明1200 mg/d	未提供	0/63/68	54.1±7.1	131	诺氟沙星400 mg/d	6个月	①②④⑤⑥
Assem 2016^[9]埃及	RCT	初级	90%以上为丙型肝炎	10.2±3.1	55±18	82	利福昔明1100 mg/d	90%以上为丙型肝炎	10.1±1.6	58±15	78	诺氟沙星400 mg/d	6个月	①②③⑤⑦
Mostafa 2015^[10]埃及	RCT	二级	丙型肝炎	10.3±1.1	55.8±4.8	40	利福昔明800 mg/d	丙型肝炎	10.7±1.8	56.5±4.1	30	诺氟沙星400 mg/d	6个月	①⑥⑦
Praharaj(1) 2017^[11]印度	RCT	初级	未提供	未提供	38.8±8.8	28	利福昔明1100 mg/d	未提供	未提供	37.7±8.7	30	诺氟沙星400 mg/d	6个月	①
Praharaj(2) 2017^[11]印度		二级	未提供			26		未提供			33			①
Shamseya 2015^[12]埃及	队列研究	初级和二级	丙型肝炎	11.5±2.1	52.7±8.5	43	利福昔明1200 mg/d	丙型肝炎	11.5±2	50.3±9.0	43	诺氟沙星400 mg/d	12个月	①②③④⑤⑥
Kumar 2019^[13]巴基斯坦	RCT	未知	未提供	未提供	38.8±8.8	122	利福昔明1200 mg/d	未提供	未提供	37.7±8.7	122	诺氟沙星400 mg/d	6个月	①
Flamm 2018^[14]美国	RCT	初级和二级	未提供	未提供	55.5	140	利福昔明1100 mg/d	未提供	未提供	56.8	159	安慰剂	6个月	①②③④
Hanouneh 2012^[15]美国	队列研究	初级	未提供	11	55	49	利福昔明1200 mg/d	未提供	10	55	355	无	4.2个月	①⑤⑥
Lutz 2014^[16]德国	队列研究	初级和二级	74%酒精性肝炎，19%病毒性肝炎	未提供	61	27	利福昔明1200 mg/d	57%酒精性肝炎，27%病毒性肝炎	未提供	60	108	无	4周	①⑥
Vlachogiannakos 2013^[17]希腊	队列研究	初级	酒精性肝炎	0/11/12	64.2±9.0	23	利福昔明1200 mg/d	酒精性肝炎	0/22/24	64.1±9.1	46	无	5年	①②③④⑤
Shokoohi 2013^[18]美国	队列研究	初级	未提供	未提供	53.5	79	利福昔明	未提供	未提供	58.2	60	无	20.2个月	①
Dong 2016^[19]美国	队列研究	未知	酒精性及丙型肝炎共占60%以上	未提供	59.5	88	利福昔明550 mg/d	酒精性及丙型肝炎共占70%以上	未提供	57.5	88	无	3个月	①③⑤
Danulescu 2013^[20]罗马尼亚	队列研究	未知	未提供	0/0/22	未提供	22	利福昔明	未提供	0/0/24	未提供	24	无	6个月	①
注：①SBP发生率；②消化道出血；③HRS；④HE；⑤死亡率；⑥腹水细菌培养；⑦不良反应。

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表 2 RCT文献质量评价

纳入文献	随机方法	分配隐藏	盲法	资料完整	选择报告偏倚	其他偏倚	Jadad评分
Assem 2016	计算机随机序列	不透明的密封信封	不清楚	完整	无	无	5
Mostafa 2015	随机	不清楚	单盲	完整	无	无	5
Elfert 2016	计算机随机序列	不透明的密封信封	不清楚	完整	无	无	5
Praharaj 2017	随机	不清楚	不清楚	完整	无	无	3
Flamm 2018	随机	不清楚	不清楚	完整	无	无	3
Kumar 2019	随机	不清楚	不清楚	完整	无	无	3

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表 3 队列研究文献质量评价

纳入文献	队列的选择				可比性	结果			NOS评分
纳入文献	暴露组代表性	非暴露组代表性	暴露因素确定方法	确定结局指标	基于设计所得队列的可比性	评价是否充分	随访是否充分	随访完整性	NOS评分
Shamseya 2015	1	1	1	1	2	1	1	1	9
Hanouneh 2012	1	1	1	1	1	1	1	1	8
Lutz 2014	1	1	1	1	1	1	0	0	6
Vlachogiannakos 2013	1	1	1	1	2	1	1	1	8
Shokoohi 2013	1	1	1	1	1	1	1	0	7
Dong 2016	1	1	1	1	1	1	1	1	8
Danulescu 2013	0	0	1	1	1	1	1	1	6

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2.2 Meta分析结果

2.2.1 SBP发病率

13项研究^[8-20]报道了利福昔明与对照组关于SBP的发病率，其中7项研究^[14-20]关于利福昔明和无预防组比较，结果显示2组间SBP发病率比较差异无统计学意义(I²=67%，OR=0.48, 95%CI:0.18~1.27, P=0.14)。进行敏感性分析发现，Lutz等^[16]研究认为使用利福昔明是SBP的危险因素，该研究试验组仅为27例，研究质量较差，剔除该研究后各研究间异质性较前下降，结果显示利福昔明组SBP发病率低于对照组(I²=54%, OR=0.36, 95%CI:0.14~0.96, P=0.04)；6项^[8-13]研究进行了利福昔明与诺氟沙星比较，结果显示利福昔明组SBP发病率低于诺氟沙星组(I²=0，OR=0.39, 95%CI:0.25~0.62, P＜0.001)(图 2)。

图 2 利福昔明与对照组预防SBP发病率Meta分析

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根据预防类型的不同，对两组进行亚组分析。在利福昔明与无预防组的7项研究中，有3项研究^{[15, 17-18]}为初级预防；其余4项研究^{[14, 16, 19-20]}中，纳入患者均包含SBP病史和无SBP病史的患者，无法进行二级预防分析。在初级预防的3项研究间无明显异质性(P=0.85, I²=0)，采取固定效应模型分析，结果显示利福昔明组SBP发病率低于无预防组(OR=0.21, 95%CI:0.10~0.43, P＜0.001)(图 3)；在利福昔明与诺氟沙星比较的研究中，Praharaj等^[11]研究中分别对初级预防与二级预防进行了分析，遂将此研究按初级预防和二级预防分为2组进行分析。共有2项研究^{[9, 11]}报道两组在SBP初级预防的比较，各研究间无明显异质性(P=0.75, I²=0)，采用固定效应模型分析，结果显示2组间SBP发病率比较差异无统计学意义(OR=0.56, 95%CI:0.23~1.35, P=0.20)(图 4)；3项研究^{[8-9, 11]}报道了两组在SBP二级预防的比较，各研究间无明显异质性(P=0.50, I²=0)，采用固定效应模型分析，结果显示利福昔明组SBP发病率低于诺氟沙星组(OR=0.18, 95%CI:0.08~0.43, P＜0.001)(图 4)。

图 3 利福昔明与无预防组初级预防Meta分析

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图 4 利福昔明与诺氟沙星初级预防和二级预防Meta分析

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2.2.2 消化道出血

5项研究^{[8-9, 12, 14, 17]}报道了利福昔明与对照组关于消化道出血的比较，其中2项研究^{[14, 17]}关于利福昔明和无预防组比较，各研究间无明显异质性(P=0.33, I²=0)，采用固定效应模型分析，结果显示2组间消化道出血发病率比较差异无统计学意义(OR=0.46, 95%CI:0.19~1.13, P=0.09)；3项研究^{[8-9, 12]}报道了利福昔明与诺氟沙星关于消化道出血的比较，各研究间无明显异质性(P=0.93, I²=0)，采用固定效应模型分析，结果显示利福昔明组消化道出血发病率与诺氟沙星组相似(OR=0.99, 95%CI:0.49~2.01, P=0.99)(表 4)。

表 4 利福昔明对其他肝硬化并发症Meta分析结果

并发症	预防措施	纳入研究	异质性分析		效应模型	OR	95%CI	Z值	P值
并发症	预防措施	纳入研究	I²(%)	P值	效应模型	OR	95%CI	Z值	P值
消化道出血	利福昔明vs无	[14][17]	0	0.33	固定	0.46	0.19~1.13	1.68	0.09
	利福昔明vs诺氟沙星	[8][9][12]	0	0.93	固定	0.99	0.49~2.01	0.02	0.99
HRS	利福昔明vs无	[14][17][19]	0	0.77	固定	0.34	0.15~0.77	2.58	0.01
	利福昔明vs诺氟沙星	[9][12]	0	0.47	固定	0.40	0.10~1.57	1.31	0.19
HE	利福昔明vs无	[14][17]	0	0.52	固定	0.55	0.32~0.95	2.13	0.03
	利福昔明vs诺氟沙星	[8][12]	0	0.70	固定	0.35	0.15~0.82	2.43	0.01

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2.2.3 HRS

5项研究^{[9, 12, 14, 17, 19]}报道了利福昔明与对照组关于HRS的比较，其中3项研究^{[14, 17, 19]}关于利福昔明和无预防组比较，各研究间无明显异质性(P=0.77, I²=0)，采用固定效应模型分析，结果显示利福昔明组HRS发病率低于无预防组(OR=0.34, 95%CI:0.15~0.77, P=0.01)；2项研究^{[9, 12]}报道利福昔明与诺氟沙星关于HRS的比较，各研究间无明显异质性(P=0.47, I²=0)，采用固定效应模型分析，结果显示2组间HRS发病率比较差异无统计学意义(OR=0.40, 95%CI:0.10~1.57, P=0.19)(表 4)。

2.2.4 HE

共有4项研究^{[8, 12, 14, 17]}报道了利福昔明与对照组关于HE的比较，其中2项研究^{[14, 17]}关于利福昔明和无预防组比较，各研究间无明显异质性(P=0.52, I²=0)，采用固定效应模型分析，结果显示利福昔明组HE发病率低于无预防组(OR=0.55, 95%CI:0.32~0.95, P=0.03)；2项研究^{[8, 12]}报道了利福昔明与诺氟沙星关于HE的比较，各研究间无明显异质性(P=0.70, I²=0)，采用固定效应模型分析，结果显示利福昔明组HE发病率低于诺氟沙星组(OR=0.35, 95%CI:0.15~0.82, P=0.01)(表 4)。

2.2.5 死亡率

共有6项研究^{[8-9, 12, 15, 17, 19]}报道死亡率，其中3项研究^{[15, 17, 19]}关于利福昔明与无预防组比较，各研究间无明显异质性(P=0.30, I²=18%)，采用固定效应模型分析，结果显示利福昔明组死亡率较无预防组低(OR=0.59, 95%CI:0.37~0.95, P=0.03)；3项研究^{[8-9, 12]}报道了利福昔明与诺氟沙星关于死亡率的比较，各研究间无明显异质性(P=0.83, I²=0)，采用固定效应模型分析，结果显示利福昔明组死亡率低于诺氟沙星组(OR=0.55, 95%CI:0.34~0.92, P=0.02)(图 5)。

图 5 利福昔明与对照组死亡率Meta分析

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对死亡原因进行亚组分析，结果显示利福昔明组与对照组相比，可降低消化道出血、感染性休克、HRS、HE相关死亡率，但只有HRS(OR=0.26, 95%CI:0.07~0.96, P=0.04)及HE(OR=0.37, 95%CI:0.15~0.91, P=0.03)相关死亡有统计学差异(表 5)。

表 5 利福昔明关于死亡原因Meta分析

死亡原因	纳入研究	异质性分析		效应模型	OR	95%CI	Z值	P值
死亡原因	纳入研究	I²(%)	P值	效应模型	OR	95%CI	Z值	P值
消化道出血	[8][9][17]	0	0.94	固定	0.83	0.38~1.80	0.48	0.63
感染性休克	[8][9][17]	0	0.87	固定	0.68	0.25~1.86	0.45	0.75
HE	[8][17]	0	0.40	固定	0.37	0.15~0.91	2.17	0.03
HRS	[9][17]	0	0.81	固定	0.26	0.07~0.96	2.03	0.04

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2.2.6 腹水细菌培养

5项研究^{[8, 10, 12, 15-16]}描述了SBP患者腹水细菌培养情况，数据无法进行Meta分析，遂进行描述性分析(表 6)。

表 6 利福昔明与对照组SBP腹水细菌培养信息

研究	预防级别	试验组					对照组
研究	预防级别	SBP	阳性	G+	G-	耐药	SBP	阳性	G+	G-	耐药
Mostafa 2015	二级	0	0	0	0	不清楚	5	5	5	0	不清楚
Elfert 2016	二级	4	2	0	2	2例诺氟沙星	13	8	4	4	8例诺氟沙星耐药
Shamseya 2015	初级和二级	2	0	0	0	不清楚	6	1	0	1	不清楚
Hanouneh 2012	初级	5	0	0	0	不清楚	113	35	18	17	不清楚
Lutz 2014	初级和二级	8	4	0	4	1例三代头孢，1例多重耐药	24	11	4	7	5例三代头孢耐药，1例多重耐药

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2.2.7 不良反应

3项研究^[8-10]报道了不良反应，2项研究^{[8, 10]}可提取数据进行Meta分析，研究间无异质性(P=0.20, I²=40%)，采用固定效应模型分析，结果显示利福昔明组不良反应低于诺氟沙星组，差异有统计学意义(OR=0.36, 95%CI:0.22~0.59, P＜0.001)(图 6)。

图 6 利福昔明与对照组不良反应Meta分析

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2.2.8 发表偏倚

采用漏斗图评估SBP发病率(图 7)及死亡率(图 8)是否存在发表偏倚，结果显示漏斗图两边分布不均匀，表示可能存在发表偏倚。

图 7 利福昔明预防SBP发病率漏斗图

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图 8 利福昔明预防SBP死亡率漏斗图

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3. 讨论

本Meta分析结果显示，在利福昔明与无预防组对比中，使用利福昔明降低了68.6%的SBP发生风险，在初级预防中更高，约80%，这与Goel等^[5]报道相近。本文缺少二级预防数据，据报道^[3]，SBP首次发病后，在没有足够预防措施的情况下，1年复发率高达70%，加之SBP治疗期间广谱抗生素使用增加耐药风险，因此推测利福昔明对二级预防SBP的效果可能低于初级预防。在利福昔明与诺氟沙星的对比研究中，利福昔明预防SBP的效率更高，比诺氟沙星多降低约60%的SBP发生风险。但在亚组分析中发现，两者在初级预防时无统计学差异，二级预防时利福昔明则明显优于诺氟沙星(P＜0.05)，这与Menshahawy等^[21]的Meta分析结果大致相似。Sidhu等^[22]Meta分析结果显示长期使用利福昔明可以替代诺氟沙星预防丙型肝炎肝硬化SBP。本研究由于纳入的大多研究没有提供肝硬化病因，未对其进行亚组分析，利福昔明预防SBP是否受肝硬化病因影响还需进一步证实。结合本研究腹水细菌培养结果，利福昔明组SBP均为革兰阴性菌，且耐药发生率较低，而以诺氟沙星为对照组的3项研究^{[8, 10, 12]}中，革兰阳性菌比率高于革兰阴性菌，并且在Elfert等^[8](二级预防)报道所有培养阳性的细菌均对诺氟沙星耐药，这可能与诺氟沙星长期使用导致耐药和革兰阳性菌高发病率有关。在过去十年中，随着抗生素的广泛使用，SBP的微生物谱正在发生改变，革兰阳性菌和多重药耐菌的SBP发病率逐渐升高，应引起重视^[23]。

除了SBP，本文还对消化道出血、HRS、HE等肝硬化相关并发症进行了分析。结果发现，利福昔明并没有降低肝硬化患者消化道出血风险，这与Salehi等^[24]研究不一致，他们认为可能与利福昔明控制细菌移位及促炎细胞因子(IL-6、TNFα等)来改善血流动力学有关，这需进一步的研究证实。本研究发现利福昔明能降低HRS的发生风险，与Kamal等^[25]报道一致。利福昔明组HRS发病率虽然低于诺氟沙星组，但两组之间并没有统计学差异，因此诺氟沙星也可以降低HRS发生风险^[2]。Navasa等^[26]报道，在患有SBP的肝硬化患者中，IL-6、TNFα等炎症因子水平上升会增加肾损伤和死亡的发生风险。Mostafa等^[10]研究进一步证实，利福昔明和诺氟沙星可显著降低促炎性细胞因子(TNFα和IL-6)的平均血清水平，并显著提高血清中抗炎细胞因子(IL-10)的水平。这些炎症因子可能成为HRS检测和治疗的新靶点。本研究还发现利福昔明能降低HE的发生，这与大多研究结果相同。其主要是通过减少肠道产氨气细菌和肠道细菌移位，从而降低血氨水平及内毒素活性、改善大脑认知等机制来预防HE发生^[27]。总之，利福昔明除了可以预防SBP及HE外，还可能对HRS、消化道出血等其他肝硬化并发症有效，未来需进行大样本、高质量的RCT求证。

与无预防组相比，利福昔明降低了大约50%的死亡风险，与Kimer等^[28]研究结果一致，这可能与利福昔明减少HE、HRS、SBP等肝硬化并发症发生有关。对患者死亡原因进行亚组分析发现，利福昔明能降低HE及HRS的死亡率，但不能降低消化道出血和感染性休克的死亡率，但本分析仅纳入3项研究，样本量较少，需前瞻性大样本研究进一步验证。纳入2项关于利福昔明与诺氟沙星不良反应的研究，两组均未出现严重不良反应，利福昔明的不良反应主要有头痛、腹痛、腹胀、便秘、腹泻、恶心、呕吐等，与诺氟沙星相比，利福昔明的不良反应更少，与Assem等^[9]研究结果不一致。据报道^[29]，利福昔明上市后的不良反应监测结果显示，20多年来，临床应用利福昔明治疗的2600万例患者中仅有425例不良反应事件报告，不良反应发病率低于1/60 000。在肝硬化住院的患者中，利福昔明在暴露后30 d内未增加抗生素耐药性细菌感染的风险(OR=0.4, 95%CI:0.04~2.8)，可能与利福昔明对耐药细菌突变体的选择水平较低有关^[4]。因此，利福昔明运用于肝硬化患者安全性较好。

本研究纳入的文献为中高质量临床研究，但仍存在一定的局限性。主要缺点有：(1)大部分前瞻性研究没有对初级预防及二级预防进行分开研究，因此本文无法对利福昔明与无预防组进行二级预防分析; (2)部分研究利福昔明剂量及给药次数存在差异，可能会对结果有影响；(3)由于本Meta分析纳入的大多研究没有提供患者肝硬化病因，遂未对肝硬化病因进行亚组分析，可能会对结果产生一定的影响；(4)本研究阳性报道数占优势，且均为英文文献，可能存在发表偏倚。

综上所述，利福昔明预防SBP的有效性及安全性较好，考虑到长期使用诺氟沙星对细菌敏感性下降的情况，利福昔明是SBP二级预防更好的选择，但还需大样本、多中心、高质量的RCT进行验证。

References(21)

References

[1] DE’ANGELIS N,LANDI F,CARRA MC,et al. Managements of recurrent hepatocellular carcinoma after liver transplantation:A systematic review[J]. World J Gastroenterol,2015,21(39):11185-11198.

[2] BRAY F,FERLAY J,SOERJOMATARAM I,et al. Global cancer statistics 2018:Globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin,2018,68(6):394-424.

[3] POON RT,FAN ST,TSANG FH,et al. Locoregional therapies for hepatocellular carcinoma:A critical review from the surgeon's perspective[J]. Ann Surg,2002,235(4):466-486.

[4] WANG FS,FAN JG,ZHANG Z,et al. The global burden of liver disease:The major impact of China[J]. Hepatology,2014,60(6):2099-2108.

[5] GARCEA G,ONG SL,MADDERN GJ. Predicting liver failure following major hepatectomy[J]. Dig Liver Dis,2009,41(11):798-806.

[6] DONG JH,HUANG ZQ. Precise hepatectomy:A new concept of liver surgery in the 21st century[J]. Chin J Surg,2009,47(21):1601-1605.(in Chinese)董家鸿，黄志强．精准肝切除———21世纪肝脏外科新理念[J]．中华外科杂志，2009,47(21):1601-1605.

[7] CHEN K,YANG HJ,DENG XF,et al. Risk factors of primary hepatocellular carcinoma patients early term recurrence after radical resection and prediction model establishment[J]. Chin J Cancer Prev Treat,2018,25(5):48-52.(in Chinese)陈凯，杨洪吉，邓小凡，等．肝癌根治性切除术后早期复发危险因素分析及预测模型构建[J]．中华肿瘤防治杂志，2018,25(5):48-52.

[8] ROAYAIE S,BLUME IN,THUNG SN,et al. A system of classifying microvascular invasion to predict outcome after resection in patients with hepatocellular carcinoma[J]. Gastroenterology,2009,137(3):850-855.

[9] ZHANG XJ,WANG L. Clinical significance of microvascular invasion in the comprehensive diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma[J]. Chin J Dig Surg,2019,18(4):336-341.(in Chinese)张小晶，王琳．微血管侵犯在肝癌综合诊断与治疗中的临床意义[J]．中华消化外科杂志，2019,18(4):336-341.

[10] ZHANG XJ,LIU J,LIU K,et al. Effect of microvascular invasion on prognosis of patients with hepatocellular carcinoma after hepatectomy[J]. Chin J Dig Surg,2018,17(5):483-487.(in Chinese)张小晶，刘静，刘坤，等．微血管侵犯对肝癌肝切除术后预后的影响[J]．中华消化外科杂志，2018,17(5):483-487.

[11] Chinese Society of Liver Cancer,Chinese Anti-Cancer Association; Liver Cancer Study Group,Chinese Society of Hepatology,Chinese Medical Association; Chinese So-ciety of Pathology,Chinese Anti-Cancer Association,etal. Evidencebased practice guidelines for the standardized pathological diagnosis of primary liver cancer in China(2015 update)[J]. J Clin Hepatol,2015,31(6):833-839.(in Chinese)中国抗癌协会肝癌专业委员会，中华医学会肝病会分会肝癌学组，中国抗癌协会病理专业委员会，等．原发性肝癌规范化病理诊断指南(2015年版)[J]．临床肝胆病杂志，2015,31(6):833-839.

[12] National Health and Family Planning Commission of the People’s Republic of China. Diagnosis,management,and treatment of hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Hepatol,2017,33(8):1419-1431.(in Chinese)中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会．原发性肝癌诊疗规范(2017年版)[J]．临床肝胆病杂志，2017,33(8):1419-1431.

[13] CHUN YS,PAWLIK TM,VAUTHEY JN. 8th edition of the AJCC cancer staging manual:Pancreas and hepatobiliary cancers[J]. Ann Surg Oncol,2018,25(4):845-847.

[14] RODRGUEZ-PERLVAREZ M,LUONG TV,ANDREANA L,et al. A systematic review of microvascular invasion in hepatocellular carcinoma:Diagnostic and prognostic variability[J].Ann Surg Oncol,2013,20(1):325-339.

[15] WANG J,MA JL. Prognostic factors of liver cancer[J]. Chin J Pract Surg,2015,24(2):270-274.(in Chinese)汪晋，马金良．肝癌预后相关影响因素[J]．中国普通外科杂志，2015,24(2):270-274.

[16] FENG LH,DONG H,LAU WY,et al. Novel microvascular invasion-based prognostic nomograms to predict survival outcomes in patients after R0 resection for hepatocellular carcinoma[J]. J Cancer Res Clin Oncol,2017,143(2):293-303.

[17] ZHAO H,CHEN C,FU X,et al. Prognostic value of a novel risk classification of microvascular invasion in patients with hepatocell ular carcinoma after resection[J]. Oncotarget,2017,8(3):5474-5486.

[18] SUN Z,WANG ZN,ZHU Z,et al. Evaluation of the seventh edition of American Joint Committee on Cancer TNM staging system for gastric cancer:Results from a Chinese monoinstitutional study[J]. Ann Surg Oncol,2012,19(6):1918-1927.

[19] JING JS,KANG W,ZHANG CZ,et al. Postoperative adjuvant transcatheter arterial chemoembolization after R0 hepatectomy improves outcomes of patients who have hepatocellular carcinoma with microvascular invasion[J]. Ann Surg Oncol,2016,23(4):1344-1351.

[20] PENG ZW,CHEN SL,XIAO H,et al. Microvascular invasion as a predictor of response to treatment with sorafenib and transarterial chemoembolization for recurrent intermediatestage hepatocellular carcinoma[J]. Radiology,2019,292(1):237-247.

[21] SHI FX,ZHOU Z,HUANG XZ,et al. Is anatomical resection necessary for early hepatocellular carcinoma? A single institution retrospective experience[J]. Future Oncol,2019,15(17):2041-2051.

Relative Articles

[1]	Jing XI, Meiqin GU, Zuowei BAO. Construction and validation of a nomogram model for microvascular invasion in hepatocellular carcinoma based on the characteristics on contrast-enhanced ultrasound Liver Imaging Reporting and Data System[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2022, 38(11): 2520-2525. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.11.016
[2]	Minjun LI, Zhujian DENG, Haotian LIU, Yuxian TENG, Rongrui HUO, Xiumei LIANG, Bangde XIANG, Lequn LI, Jianhong ZHONG. Clinical effect of re-hepatic resection versus radiofrequency ablation in treatment of recurrent hepatocellular carcinoma in Asia: A Meta-analysis[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2021, 37(5): 1103-1109. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.05.025
[3]	Sheng LIU, Haoyou TANG, Yang YANG, Xin ZENG, Xiaobin HUANG, Qiuhong GU, Jianshui LI. Establishment and predictive value of an early warning system for recurrence after radical resection of BCLC stage 0/A hepatocellular carcinoma[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2021, 37(9): 2113-2119. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.09.022
[4]	Mingwei LI, Jian GAO, Xiangwei ZHAI, Xiangjun QIAN, Xiajie WEN, Mingjie YAO, Zhaojun DUAN, Erjiang ZHAO, Ling ZHANG, Fengmin LU. Construction and analysis of a predictive model for posthepatectomy recurrence in patients with hepatocellular carcinoma based on preoperative CXCL13 measurement[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2021, 37(4): 823-828. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.04.020
[5]	Xuemei DING, Shilun WU, Wenbing SUN. Value of preoperative microRNA-192 in peripheral blood mononuclear cells in predicting microvascular invasion of solitary hepatocellular carcinoma[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2021, 37(5): 1121-1125. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.05.028
[6]	Tianle GONG, Ping YUE, Jun YAN, Xun LI. Adjuvant therapies after surgery for hepatocellular carcinoma with microvascular invasion[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2021, 37(3): 685-688. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.03.037
[7]	He XuChang, An WenHui, Zhao HaiQuan, Shen Hui, Yang Jing, Mo XiaoHua. Microvascular invasion in hepatocellular carcinoma:Definition and criteria for pathological grading[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2020, 36(5): 1181-1184. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2020.05.052
[8]	Chen Chuang, Long PeiYun, Chen Jie, Wang Pan, Huang QingYun, Zang YouYa, Deng GuoYu, Lin DongYi, Wang ZongYu. Value of Barcelona Clinic Liver Cancer staging system versus Hong Kong Liver Cancer staging system in predicting the prognosis of patients with hepatocellular carcinoma[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2019, 35(3): 530-534. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.03.016
[9]	Gao SuHua, Gan HongYing, Wang Jun. Establishment of Nomogram model of postoperative recurrence of primary hepatocellular carcinoma with reference to inflammatory cytokines[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2019, 35(7): 1520-1524. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.07.020
[10]	Tian Tian, Zhang Heng, Jiang Ting. Association of Nutritional Risk Assessment 2002 score with recurrence-free survival time and overall survival time in patients undergoing hepatectomy[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2019, 35(9): 1970-1974. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.09.017
[11]	Wang XinWei, Wang WeiNa, Zhang ZongLi. Surgical outcome and survival of patients with spontaneous rupture and bleeding of hepatocellular carcinoma after hepatectomy[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2019, 35(1): 114-118. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.01.021
[12]	Ye YingJian, Liu Bo, Chen Wei, Li QiongXia. Prognosis and staging system analysis of hepatocellular carcinoma patients with negative serum alpha-fetoprotein[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2019, 35(3): 535-541. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.03.017
[13]	Bai Xue, Ma ZuoHong, Hao ZhiQiang, Fu XiBo, Jiao Ao, Shang Hai, Hua XiangDong. Research advances in the risk factors for microvascular invasion in hepatocellular carcinoma[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2019, 35(11): 2578-2581. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.11.042
[14]	Wang LiLi, Li JunFeng, Dou Yu, Guo ShunLin, Lei JunQiang. Value of magnetic resonance functional imaging in evaluating microvascular invasion of hepatocellular carcinoma[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2018, 34(12): 2681-2684. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2018.12.038
[15]	Hu YueLei, Sun DaWei, Luo FeiXiang, Liu Huan, Lu: GuoYue. Influencing factors for microvascular invasion in patients with single hepatocellular carcinoma and their prognosis[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2018, 34(9): 1911-1916. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2018.09.017
[16]	Chen Kai, Li XiangNong, Liu Kun, Nan YunGuang, Yang Jun. Clinical effect of hepatectomy versus extracapsular peeling in treatment of hepatic hemangioma[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2017, 33(4): 699-704. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.020
[17]	Xu QingNian, Lu YunFei, Tang BoZong, Chen XiaoRong, Yang ZongGuo. Correlation between mRNA expression of heat shock protein in tumor tissue and tumor stage in patients with HBV-related hepatocellular carcinoma[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2017, 33(5): 869-874. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2017.05.015
[18]	Wang JinWei, Zhang YaMin. Research advances in methods for determination of tumor boundary in hepatectomy[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2016, 32(2): 374-377. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2016.02.039
[19]	Wang YiBin, Liao JinTang, Xie LuLu, Qi WenJun, Chen LuYang, Li YueYi. Predictive value of preoperative ultrasound examination for factors associated with early postoperative recurrence of hepatocellular carcinoma after surgical resection [J]. Journal of Clinical Hepatology, 2015, 31(12): 2061-2065. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2015.12.018
[20]	Liu XiangLing, Wang JianFei, Feng YuRong, Liang XiaoYu. Comparative study of the prognostic value of different staging systems in patients with resectable hepatocellular carcinoma[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2012, 28(12): 948-951.

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Cited By

Cited by
Periodical cited type(1)
1. 王卓，胡涵硕，樊蓉，刘晓东. 抗菌药物预防性应用于肝硬化患者的研究进展. 中国临床药学杂志. 2024(05): 398-400 .
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Value of microvascular invasion grade in predicting the early recurrence of hepatocellular carcinoma after radical hepatectomy

DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2020.08.016