S100A6是钙结合蛋白S100蛋白家族的一员，主要参与增殖、细胞凋亡、细胞骨架动力学和细胞对不同应激源的反应的调节。其由各种细胞类型释放，表明该蛋白具有细胞外作用。在先前的研究中，S100A6在肝细胞、胃和胰腺恶性组织中的表达升高，并被视为胰腺癌症、癌症和HCC的诊断标志物或预后因素。研究人员在检查慢性脂质暴露对胰腺β细胞功能的影响时发现，棕榈酸和油酸（OA）上调了S100A6的表达。[20] 基于这一观察结果启发，开始探索S100A6除了在癌症中发挥作用外，是否还能调节脂肪代谢。

为了进一步确定肝细胞中的S100A6是否对体内肝脂肪变性至关重要，产生AAV9载体以从小鼠肝细胞中耗尽S100A6基因。然后对小鼠进行为期14周的HFHC治疗。代表性的蛋白质印迹显示，与AAV9-Ctrl小鼠的肝组织相比，在接受AAV9-shS100A6注射的肝组织中S100A6的表达被充分阻断。与AAV9-Ctrl小鼠相比，AAV9-shS100A6小鼠对HFHC诱导的肝脂肪变性表现出显著改善。油红O染色显示，在HFHC饮食给药后，与AAV9-Ctrl组相比，AAV9-shS100A6组的肝脏脂质积聚急剧减少。对HFHC诱导的AAV9-Ctrl或AAV9-shS100A6小鼠血清中脂质含量（TG；TC；HDL-c和LDL-c）的检查进一步证实了肝细胞S100A6缺乏对肝功能的改善作用。与这些发现一致，小鼠肝脏中的细胞内TG和TC水平也因肝脏S100A6缺乏而显著降低。此外，用AAV9-shS100A6治疗小鼠显著下调了肝脏中脂质代谢基因的表达，包括脂肪酸合成酶、过氧化物酶体增殖活化受体γ、硬脂酰辅酶A去饱和酶1和甾醇调节元件结合转录因子1。然而，这些脂质代谢基因在肝脏中的表达在CD处理的AAV9-shS100A6小鼠中与CD处理的AA V9-Ctrl小鼠相比没有显著改变。这些数据表明，肝细胞S100A6缺乏改善了HFHC诱导的肝脂肪变性，表明S100A6参与了肝脂肪变性的发病机制。 在本研究中，我们揭示了S100A6在非酒精性脂肪性肝病中的新功能和机制。S100A6在患有肝脂肪变性的人和小鼠肝脏中表达上调，并且在高脂肪、高胆固醇（HFHC）饮食诱导的小鼠肝脂肪变性模型中，S100A6的缺失显著抑制了脂质积聚、胰岛素抵抗、炎症和肥胖。体外机制研究表明，肝细胞中S100A6的缺失恢复了脂吞噬，表明S100A6抑制可以减轻高脂肪、高胆固醇诱导的非酒精性脂肪性肝病。此外，AAV9介导的S100A6肝脏特异性消融减轻了肥胖小鼠的非酒精性脂肪性肝病。

本研究表明，S100A6作为非酒精性脂肪性肝病的正调节因子发挥作用，靶向S100A6亲脂性轴可能是非酒精性脂肪性肝病和相关代谢疾病的一种有前景的治疗选择。

摘译自DU Q, ZHU T, WEN G, et al. The S100 calcium-binding protein A6 plays a crucial role in hepatic steatosis by mediating lipophagy[J]. Hepatol Commun, 2023, 7(9): e0232. DOI: 10.1097/HC9.0000000000000232.

 (吉林大学第一医院肝胆胰内科 李涯涯 金晶兰 报道）