Effect of adiponectin on hepatic stellate cell contraction induced by endothelin-1 and its mechanism of action

原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)旧称原发性胆汁性肝硬化，是一种慢性进行性胆汁淤积性肝病，其组织学特点是肝内小叶间胆管非化脓性肉芽肿性炎症，引起小叶间胆管消失，最终导致胆汁性肝纤维化，甚至胆汁性肝硬化和肝衰竭^[1-2]。PBC的血清学特征是出现抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibody, AMA)2型。大部分的PBC患者为40岁以上的中老年女性，其中1/3的患者无任何症状，通常在常规体检中被发现。从出现症状时起，平均生存期为5~8年，早期诊治对预后起着关键作用^[3-5]。目前治疗PBC的主要药物为熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)，经大量的临床研究证实，UDCA可明显改善多数PBC患者的肝功能，有效延缓病情进展从而延长生存时间。但是仍有约25%~40%的PBC患者对UDCA应答不佳^[6]，部分应答不佳的患者，根据需要改用或者加用二线治疗药物如奥贝胆酸、免疫抑制剂或布地奈德等则可以取得良好的疗效^[7-10]。在评估PBC患者对UDCA等药物的应答情况方面，肝组织病理学比血清生化学更能准确地反应出用药以来的病情变化^[11]。

传统的PBC组织学分期有Rubin分期、Scheuer分期和Ludwig分期，近年又有Nakanuma分期。虽然按新指南要求，PBC确诊不再完全依赖病理，但基于PBC的胆管损伤具有典型的形态学特点，特别对于AMA阴性PBC，肝活检确诊仍有重要意义，且肝组织病理更能准确反映PBC进展^[12]。此外，PBC治疗效果评价、新药靶点的发现和选择，亦要依赖肝组织病理。现对不同PBC的组织学分期进行综述，为临床医师从事PBC诊治及相关研究提供参考。

1.   病理学分期系统

1.1   Rubin分期系统

Rubin等^[13]在1965年提出PBC早期的特点是汇管区炎细胞浸润和小叶间胆管损伤、小叶间胆管周围淋巴细胞和浆细胞的聚集，通常无明显胆汁淤积；中期出现胆管的增生和破坏，可见小叶中心和周围肝细胞胆汁淤积；晚期表现为肝硬化。

1.2   Scheuer分期系统

Scheuer^[14]在1967年将PBC分为4期：Ⅰ期的组织学改变为胆管损伤；Ⅱ期的组织学改变主要是胆管增生；Ⅲ期出现了桥接瘢痕，纤维隔；Ⅳ期为肝硬化。Hans Popper和Schaffner将Scheuer分期系统进行修订^[15]：Ⅰ期为胆管明显损伤(汇管区炎症)；Ⅱ期为细胆管增生(汇管区周围扩张和炎症)；Ⅲ期为桥接瘢痕，纤维隔；Ⅳ期为肝硬化。

1.3   Ludwig分期系统

1978年Ludwig提出了PBC分期系统^[15]，Ⅰ期组织学改变为汇管区炎症；Ⅱ期组织学改变为汇管区周围炎，即界面炎；Ⅲ期出现桥接坏死、纤维化；Ⅳ期为肝硬化。

1.4   Nakanuma分期系统

Nakanuma在2010年提出了一个新的分期系统^[16]，根据纤维化、胆管缺失、地衣红阳性颗粒沉积和坏死性炎症活动的严重程度进行分期和分级(表 1)。(1)对于纤维化，0分指的是几乎没有纤维化或纤维化局限于汇管区；1分指的是纤维化范围超出汇管区，偶有不完全纤维间隔；2分为桥接纤维化伴小叶紊乱；3分为肝硬化(广泛纤维化和再生结节)。(2)对于胆管缺失，0分指的是标本中的所有汇管区均可见小叶间胆管；1分和2分分别指的是在＜1/3和1/3~ 2/3的汇管区有胆管缺失；3分指的是＞2/3的汇管区有胆管缺失。(3)地衣红阳性颗粒是肝细胞溶酶体中的铜结合蛋白，它们的沉积反映了慢性胆盐淤积的程度，0分指的是汇管区周围肝细胞无沉积；1分指的是＜1/3的汇管区周围肝细胞有沉积；3分为＞2/3的汇管区或纤维间隔周围肝细胞有沉积；介于以上两种表现之间为2分。(4)在对每一项进行评分后，获得总分，根据总分进行分期。Ⅰ期(无进展)：总分为0分；Ⅱ期(轻度进展)：总分为1~3分；Ⅲ期(中度进展)：总分为4~6分；Ⅳ期(重度进展)：总分为7~9分。如果无法进行地衣红染色，则纤维化和胆管缺失评分的总和也适用，Ⅰ期(无进展)：总分为0分；Ⅱ期(轻度进展)：总分为1~2分；Ⅲ期(中度进展)：总分为3~4分；Ⅳ期(重度进展)：总分为5~6分。

表  1  Nakanuma评分

项目	病理表现
纤维化评分
0分	无纤维化，或纤维化局限于汇管区
1分	汇管区纤维化伴汇管区周围纤维化或不完全纤维间隔
2分	桥接纤维化伴小叶紊乱
3分	肝硬化伴再生结节和广泛纤维化
胆管缺失评分
0分	无胆管缺失
1分	＜1/3的汇管区有胆管缺失
2分	1/3~2/3的汇管区有胆管缺失
3分	＞2/3的汇管区有胆管缺失
地衣红阳性颗粒的沉积评分
0分	无地衣红阳性颗粒沉积
1分	＜1/3的汇管区周围肝细胞有颗粒沉积
2分	1/3~2/3的汇管区周围肝细胞有颗粒沉积
3分	＞2/3的汇管区周围肝细胞有颗粒沉积

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坏死性炎症活动分级，分为胆管炎活动(cholangitis activity，CA)和肝炎活动(hepatitis activity，HA)，这两种病变是PBC病理的两种重要改变，活动性胆管炎分级为CA 0~3，活动性肝炎分级为HA 0~3。CA0(无活动)：无胆管炎，但可能存在轻度胆管上皮细胞损伤；CA1(轻度活动)：可见一个受损的胆管表现为明显的慢性胆管炎(受损的胆管完全被轻度-中度的淋巴-浆细胞包围)。但是小叶间胆管被少量淋巴-浆细胞浸润或邻近淋巴细胞浸润的汇管区，则不被视为明显的慢性胆管炎；CA2(中度活动)：超过两个胆管伴有明显的慢性胆管炎；CA3(重度活动)：至少有一个受损的胆管表现为慢性非化脓性胆管炎，慢性非化脓性胆管炎表现为胆管上皮细胞受损，胆管完全被大量的淋巴-浆细胞浸润，受损的胆管部分或全部被上皮样肉芽肿包围(肉芽肿性胆管炎)。活动性肝炎(HA)分为4个等级，HA0(无活动)：无界面肝炎，且无或最轻微的小叶性肝炎；HA1(轻度活动)：指界面肝炎累及一个汇管区或纤维间隔周围连续10个肝细胞，且有轻度-中度小叶性肝炎；HA2(中度活动)：界面肝炎累及两个以上汇管区或纤维间隔周围连续10个肝细胞，且有轻度-中度小叶性肝炎；HA3(重度活动)：界面肝炎累及超过一半数量的汇管区周围连续20个肝细胞，且有中度小叶性肝炎或桥接或带状坏死。

2.   讨论与总结

1950年“原发性胆汁性肝硬化”命名正式确定。随着对PBC诊断认识的深入，1965年Rubin及Hans Popper通过对大量PBC肝活检病例系统总结，阐述了PBC的形态学特点，尤为侧重PBC的形态学诊断及鉴别诊断，并对病变演变规律做了最初的总结。Scheuer系统，特别是Hans Popper修订版，较为清晰的提出4期分期方案，这一方案在应用和验证中获得很好的一致性。Ludwig明确界定各分期之间的分界点，包括Ⅰ期强调炎症限于汇管区间质，Ⅱ期强调了汇管区周围炎，即界面炎的重要性，Hans Popper修订版强调的是细胆管反应增生，Ludwig认为Ⅲ期出现桥接坏死或桥接纤维化，并强调了它们是PBC晚期(胆汁性肝硬化)的主要原因，这一点是继Hans Popper修订版之后的重大发现。

传统分期体现了病理学家对PBC病变特点和进展规律的认识不断成熟的历程，尤其Ludwig分期系统，至今仍被美国肝病学会和欧洲肝病学会作为指南推荐，广泛应用于PBC相关的临床及科研，其在PBC病理学发展过程中具有不可取代的位置^[17-18]。

虽然经典PBC分期方法各有自身优势，但随着这些分期系统在临床上被广泛应用，各自的局限性也渐渐显现。Rubin分期较为笼统不够精确，肝硬化阶段被清楚地描述，但肝硬化前各阶段之间的区别并不清楚^[19]。Scheuer分期的缺点是各个分期阶段有大量的重叠，如Ⅳ期的患者肝脏可呈现Ⅰ或Ⅱ期的胆管改变。Popper和Schaffner与Scheuer主要不同的观点在于前者认为Ⅰ期的汇管区炎症不会累及肝实质，而Scheuer却有着相反的观点。在Ludwig的系统强调了胆管损伤不同阶段对于肝实质的影响，病变早期限于汇管区间质内，继而出现界面炎，最后形成胆汁性肝纤维化甚至胆汁性肝硬化。然而，非常重要的胆管损伤程度和胆汁淤积变化却未被评估在内。

现阶段，由于临床诊断PBC的水平提高，PBC诊断和分期已不再完全依赖病理活检，病理技术需要被赋予新的历史任务和目标，如预测疾病进展、寻找新的/有效的治疗靶点和评估疗效的指标等，这样就需要涵盖更多敏感有效指标的新评价系统的出现，因此Nakanuma分期和分级系统应运而生。Nakanuma系统通过对肝纤维化、胆管缺失、地衣红阳性颗粒的沉积进行评分，再进行分期，并联合坏死性炎症活动的分级综合评判患者的严重程度与预后。

与传统分期系统相比，Nakanuma分期系统与肝硬化相关症状的发展具有更好的相关性，有研究^[20]报道坏死性炎症程度的分级与血清学指标如ALT、AST、ALP、GGT、TBil、DBil、IgM、IgG呈正相关。有研究^[19]在同一组PBC病例10年随访中发现，以3种不同系统分期，患者出现肝硬化相关症状的比例不同。以Nakanuma系统划分，则Ⅰ~Ⅳ期患者随访10年分别有0、12.6%、40.6%和100%的病例进展至肝硬化；以Scheuer系统划分，则Ⅰ~Ⅲ期患者随访10年分别有7.5%、100%和40.3%的病例进展至肝硬化；以Ludwig系统划分，则Ⅰ~Ⅲ期患者随访10年分别有17.6%、4.6%和47.4%的病例进展至肝硬化。Nakanuma系统分期的肝硬化发生率随着分期的升高而升高。在随访中，对Nakanuma分期系统的组织学研究，观察到地衣红阳性颗粒的沉积与肝纤维化呈显著相关，胆管缺失评分为2或3分，特别是在地衣红阳性颗粒沉积评分为2~3分的患者中，肝硬化相关疾病的发展速度明显高于评分为0~1分的患者。因此与经典分期相比，Nakanuma分期系统更准确地预测了PBC患者的10年预后情况，尤其是肝硬化及其并发症。Nakanuma分期系统的Ⅰ期患者随访中并未出现肝硬化，Ⅱ期和Ⅲ期之间肝硬化的发生率有显著性差异。然而，在Scheuer系统和Ludwig系统中未观察到这种趋势。

在取样过程中，典型的病变可能被遗漏在活检样本之外，增加了假阴性的几率，Nakanuma分期利用评分系统，更合理地最大程度地减少PBC肝组织学固有的采样误差，提供给临床医生更多客观信息，可常规应用于PBC组织学评估。目前，该分期系统广泛应用仍存在待研究的问题，例如，系统涉及评价项目繁琐，病理医生操作不易，一致性可能欠满意等。其次，新旧系统的对比研究论文比较少，需要更大队列验证，以更准确地验证这种新的Nakanuma分级和分期系统。旧系统在当下及未来仍具有举足轻重的作用，新旧系统可结合使用，从而为PBC患者的合理防治提供指导。